克唑替尼(Crizotinib)诱导的非小细胞肺癌免疫原性细胞死亡

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所属分类:克唑替尼

免疫原性细胞去世 (ICD) 将垂死的癌细胞转化为医治性疫苗并刺激抗癌免疫反应。在这里,我们揭示了一项无偏倚筛选的结果,该结果将高剂量 (10 μM) 克唑替尼(Crizotinib)鉴定为一种 ICD 诱导酪氨酸激酶抑制剂,当与非 ICD 诱导化学疗法剂(如顺铂)联用时,该抑制剂具有出色的抗癌活性。顺铂和高剂量克唑替尼的组合在非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞中诱导 ICD,并有效控制不同(可移植的、致癌基因或致癌基因诱导的)原位 NSCLC 模型的生长。这些抗肿瘤作用与 T 淋巴细胞浸润延长有关,并可通过 T 细胞耗竭或干扰素-γ 中和作用消除。克唑替尼加顺铂导致肿瘤中PD-1和PD-L1表达延长,与 NSCLC 对 PD-1 抗体免疫治疗方法的强烈敏感性相结合。因此,由常规化学疗法和克唑替尼组成的序贯联合医治可能对非小细胞肺癌有效。

克唑替尼(Crizotinib)诱导的非小细胞肺癌免疫原性细胞死亡

用克唑替尼医治的 NSCLC 的发生率相当低,因为这些恶性肿瘤中只有 1% 具有ROS1重排并且只有 4-5% 具有ALK基因重排。此类 NSCLC 患病者通常没有吸烟并患有腺癌,已在一线接受克唑替尼医治(仅适用于 ALK 阳性恶性肿瘤),一旦肿瘤对克唑替尼产生耐受药物性并重复发,可使用其他 TKI 抑制剂(如色瑞替尼)进行医治。典型地,克唑替尼(Crizotinib)抗性是伴随着次级突变ALK,所述的扩增ALK融合基因或其他致癌激酶如KIT或EGFR的异常活化。尽管克唑替尼偶尔会介导对携带激活性 MET 突变的 NSCLC 的影响,但它通常对医治缺乏可能被克唑替尼抑制的致癌激酶的 NSCLC 无效。因此,现有证据表明,克唑替尼通过抑制 ALK、ROS1 或 MET 来介导其抗癌作用,从而高达靶向作用。

克唑替尼(Crizotinib)诱导的非小细胞肺癌免疫原性细胞死亡

在这里,我们建议克唑替尼也具有脱靶效应,这在基于顺铂的化学疗法中变得明显,并且可用于医治不具有任何经典克唑替尼靶点的非小细胞肺癌。事实上,当与 CDDP(或其他化学疗法药品,如丝裂霉素 C)联用时,克唑替尼对皮下和原位 TC1 或 LLC1 NSCLC 以及更现实的 NSCLC 模型有效,这些模型要么由化学致癌作用诱导,要么由条件激活突变体 Kras 并删除了 Trp53。在所有这些模型中,克唑替尼与 CDDP 结合引发起了抗肿瘤免疫反应的迹象,如肿瘤 T 细胞浸润的延长所示。从系统中去除 T 淋巴细胞会削弱联合方案的功效。免疫浸润的分析表明有利于改善局部免疫紧张(如 CD8+CTL 与 Foxp3+的比率延长所示)Tregs),以及肿瘤浸润性 T 细胞产生的 IFNα 延长。事实上,干扰素γ的中和足以消除克唑替尼和CDDP联合医治的有益效果。更重要的是,克唑替尼和 CDDP 的联合作用导致 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 的肿瘤内上调。事实上,克唑替尼加 CDDP 使肿瘤对使用阻断 CTLA-4 和 PD-1(或单独 PD-1)的抗体的免疫治疗方法敏感,允许诱导持久的免疫反应,并完全治愈大多数已建立的原位非小细胞肺癌。

克唑替尼(Crizotinib)诱导的非小细胞肺癌免疫原性细胞死亡

至于克唑替尼(Crizotinib)有利于诱导抗肿瘤免疫反应的机制,似乎 (R)-克唑替尼 (TKI) 比其立体异构体 (S)-克唑替尼(nudix 水解酶 1 的抑制剂,NUDT1,一种核苷酸)更有效泳池消毒酶)。通过同时抑制几种酪氨酸激酶(即 ALK、ROS1、MET 和 JAK2),(R)-crizotinib 联合 CDDP(或丝裂霉素 C)在多种人和小鼠 NSCLC 中诱导 ICD 的所有分子和功能特点细胞系,即使这些细胞缺乏 ALK 或 ROS1 的激活突变。这是特定于药品组合的,这意味着克唑替尼、CDDP 或丝裂霉素 C 本身不会诱发 ICD;只有当克唑替尼与化学疗法药品联用时才能获得这种效果。去除 ICD 所需的任何已知 DAMP,包括 ANXA1、ATP、CALR 或 HMGB1,都会消除克唑替尼加 CDDP 处置的 NSCLC 细胞在疫苗接种试验中引发抗肿瘤免疫反应的能力。

在导致批准克唑替尼(Crizotinib)用于医治携带 ALK 和 ROS1 激活染色体易位的 NSCLC 亚类的临床实验中,该药品通常与 CDDP 进行对比,但不与 CDDP 相结合。因此,没有关于联合医治在 NSCLC 中可能收益的信息。只有少数接受过克唑替尼医治的ALK 重排 (ALK+)NSCLC对 PD-1 阻断有反应。临床前证据表明,ICD 诱导细胞毒剂(如奥沙利铂和环磷酰胺,尤其是联用时)可使 NSCLC 对 CTLA-4/PD-1 阻断敏感。重要的是,纳武单抗在对一线化学疗法有反应的非小细胞肺癌患病者中特殊有效,这表明这也可能适用于患病者。此外,不同的化学疗法方案能够有利地与 ICB 联合用于医治转移扩散性 NSCLC。基于这些前提,能够尝试推断在此处描述的小鼠模型中获得的结果,以设计一项临床实验,其中 NSCLC 患病者将接受标准化学疗法联合克唑替尼(这与ALK和ROS1的状态无关),其次是ICB。值得注意的是,在小鼠中,克唑替尼能够安全地给药而没有任何明显的毒性,在血浆、肺组织和肿瘤中高达 10 μM 的浓度,这是在缺乏ALK重排的癌细胞中有效诱导 ICD 标志的剂量。此外,当克唑替尼水平降至检查限以下时,先给予克唑替尼和化学疗法,一周后给予免疫医治时,未观察到毒性。因此,PD-L1克唑替尼给药 2 天后肝脏中的 mRNA 表达延长,但一周后又恢复到基础状态。因此,序贯方案可避免导致克唑替尼(Crizotinib)与靶向 PD-1 抗体纳武单抗共同给药的临床实验提前终止的毒性。

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