肝功能损害患者怎么吃克唑替尼(Crizotinib)

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所属分类:克唑替尼

这项 1 期研究评估了肝功能损害对晚后期恶性肿瘤患病者克唑替尼(Crizotinib)药代动力学和安全特性的影响。

肝功能损害患者怎么吃克唑替尼(Crizotinib)

方式

肝功能损害患者怎么吃克唑替尼(Crizotinib)

根据修改后的国家恶性肿瘤研究所器官功能障碍工作组标准和分组分配 [正常(A1 和 A2)、轻度(B)、中度(C1 和 C2)或重度(D)] 分类别的肝功能对患病者给药。主药代动力学终点包括每天暴露量(AUC的浓度-时间曲线下面积每日)和最大血浆浓度(C ^最大值)在稳定状态下。安全特性终点包括不良事件的类别、发生率、严重性以及与克唑替尼的关系。

肝功能损害患者怎么吃克唑替尼(Crizotinib)

结果

所述AUC每天和Ç最大患病者正常肝功能均7107纳克H / mL和375.1毫微克/毫升(A1)和5422纳克H / mL和283.9毫微克/毫升(A2)表示。B、C2 和 D 组与 A1 组的调整几何平均值的每天AUC和Cmax比率区别为 91.12 和 91.20、114.08 和 108.87 以及 64.47 和 72.63。75% 的患病者发生了任何级别的医治相关不良事件 (TRAE);25% 发生 3/4 级 TRAE,包括疲劳 (6%)、低钠血症 (5%) 和高胆红素血症 (3%)。

结论

对于轻度肝功能损害的患病者,建议不要调整批准的 250 毫克 每天两次 (BID) 克唑替尼(Crizotinib)剂量。中度肝功能不全患病者的推荐剂量为200毫克 BID,重度肝功能不全患病者的推荐剂量不应超过250毫克/天。肝功能损伤组的不良事件似乎一致。

本研究的主要目的是评估肝功能损害对晚后期恶性肿瘤患病者克唑替尼(Crizotinib)稳态 PK 和安全特性的影响。区别接受克唑替尼 200 毫克 BID 和 250 毫克 BID 剂量的肝功能正常患病者(A1 和 A2 组)的稳态 CL/F 相似,表明肝功能正常患病者在 200 和 250 毫克 BID 之间的线性 PK .克唑替尼在轻度肝功能损害患病者(B 组)中的 PK 与肝功能正常的匹配对照患病者(A1 组)相当,在稳态时观察到的 CL/F 相似,表明轻度肝功能损害没有影响或影响很小关于克唑替尼的 PK。在 C 组第 1 程度接受克唑替尼 250 毫克 QD 医治的患病者的初步 PK 数据显示,总全身暴露量约为正常对照(A1 组)暴露量的一半。这表明,接受 250 毫克 QD 给药的中度肝功能损害患病者口服给药后克唑替尼的消除与接受 250 毫克 BID 给药的肝功能正常患病者相当。因此,根据这些 PK 结果,克唑替尼 250 毫克 BID 剂量将被认为是中度肝功能损害患病者的合适剂量。然而,当剂量从 250 毫克 QD 延长到 250 毫克 BID 时,中度肝功能不全患病者是否会出现线性 PK 关系尚未确定。所以,

对于中度肝功能损害患病者,当剂量从 250 毫克 QD(C1 组)延长到 200 毫克 BID(C2 组)时,克唑替尼的总暴露量以超过剂量成比例的方法延长(平均 AUC每天从 2305 延长到 8108 ng h/mL),表明在 250 毫克 QD 和 200 毫克 BID 之间测试的中度肝功能损伤患病者中克唑替尼的非线性 PK。

当接受相同剂量的克唑替尼(Crizotinib) 200 毫克 BID 时,与肝功能正常的匹配对照组(A2 组)相比,中度肝受损患病者(C2 组)表现出更高的全身暴露量和更低的清除率,表明患病者中克唑替尼的总体消除降低有中度肝功能损害。此外,接受克唑替尼 200 毫克 BID 的中度肝功能损害患病者(C2 组)中克唑替尼的总全身暴露与在接受 250 毫克 BID 剂量的肝功能正常患病者(A1 组)中观察到的相当。

接受克唑替尼 250 毫克 QD 的重度肝受损患病者(D 组)中克唑替尼的总全身暴露低于在接受 250 毫克 BID 的正常肝受损患病者(A1 组)中观察到的,但高于在患病者中观察到的暴露中度肝功能损害接受 250 毫克 QD(C1 组)。根据这一观察结果和上述将中度肝功能损害患病者的剂量从 250 毫克 QD 延长到下一个剂量水平 200 毫克 BID 的经验,不推荐使用高于 250 毫克 QD 的克唑替尼剂量,并且尚未在患病者中进行测试伴有严重的肝功能损害。

该研究的结果表明,肝受损患病者的克唑替尼(Crizotinib)对 PF-06260182 的代谢低于肝功能正常的患病者,这表现为肝受损患病者(轻度、中度或重度)。

D 组克唑替尼的未结合分数平均值 (0.03523) 与肝功能正常的患病者相似(A1 和 A2 组区别为 0.03624 和 0.03066)。然而,应该指出的是,D 组中蛋白质结合的变异性(46%)高于其他肝功能组(34% 或更低),并且 D 组中可评估 PK 的患病者数量最少(n= 6)。因此,应小心解释 D 组的结果。此外,蛋白质结合变化不太可能与肝功能损伤阶段相关,因为 B 组和 C2 组的平均未结合分数相似。

克唑替尼(Crizotinib)通常是能够耐受的,TRAE 能够通过中断给药、降低剂量和/或标准药品医治来控制。大多数 TRAE 为 1 级或 2 级。与 TRAE 相关的永久性医治中断频率较低(< 5%),并且本研究中观察到的安全特性特点与已知的克唑替尼安全特性特点基本一致。此外,基于肝受损阶段的 AE 频率没有差异。

根据在不同阶段肝功能损害患病者中观察到的血浆暴露,本研究的结果表明,克唑替尼(Crizotinib)能够通过适当的剂量调整用于肝功能损害患病者。对于轻度肝功能不全的患病者,不建议调整剂量。建议中度肝功能损害患病者以 200 毫克 BID 开始使用克唑替尼。严重肝功能损害患病者的克唑替尼剂量不应超过 250 毫克 QD。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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