阿西替尼和克唑替尼联合疗法抑制骨质流失

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所属分类:克唑替尼

去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 是男性恶性肿瘤相关去世的主要原理。患病者去世和发病的主要原理是骨转移扩散和重塑,导致成骨细胞和溶骨性病变。最近,多激酶抑制剂(VEGFR2 和 c-MET 抑制剂)卡博替尼被证明对患病者的骨病变有效。在这项研究中,我们在小鼠模型的联合试验中测试了多激酶抑制剂:阿西替尼(VEGFR 抑制剂)和克唑替尼(c-MET 抑制剂)。

阿西替尼和克唑替尼联合疗法抑制骨质流失

方式

阿西替尼和克唑替尼联合疗法抑制骨质流失

VCaP-Luc 细胞在完整和去势的 NOD-SCID-γ (NSG) 小鼠中作为皮下植入物生长,以确认雄激素依赖性。对于骨转移扩散模型,两组 NSG 小鼠(阉割的和完整的)接受了 VCaP-Luc 细胞原位注射到左胫骨骨髓腔中。使用生物发光成像每周监控小鼠的肿瘤生长。根据肿瘤生物发光讯号将动物随机分为 4 组:载体、单独的克唑替尼、单独的阿西替尼、克唑替尼和阿西替尼的组合。每周通过体内2-D X 射线成像对动物进行成像以监控骨重塑。在研究结束时,对动物实施安乐死,并提取两个胫骨进行离体高分辨率 3-D 微型计算机断层扫描 (μCT) 成像。

阿西替尼和克唑替尼联合疗法抑制骨质流失

结果

皮下模型显示雄激素刺激可能对 VCaP-Luc 细胞的生长有帮助但不是必需的。在完整动物的胫骨内生长的 VCaP-Luc 细胞引发起骨的广泛重塑,具有混合的成骨细胞(骨形成)和溶骨性(骨基质溶解)损伤。成骨细胞病变占主导地位,有时超出胫骨干进入周围组织。相比之下,在阉割动物的整个研究中,只有溶骨性病变很突出。单独使用克唑替尼医治降低了去势动物的溶骨性病变。单独的阿西替尼降低了完整动物的成骨细胞病变。

结论

我们的数据表明,联合抑制 c-MET 和 VEGFR 可有益于医治 CRPC 中的转移扩散性骨病,并且这些药品作用于疾病的两个不同程度。

克唑替尼是 c-MET 和几种相关酪氨酸激酶的有效选择性抑制剂。C-MET 及其配体肝细胞生长因子 (HGF) 参与细胞增殖、分化、运动和存活。克唑替尼通过抑制肿瘤细胞增殖、微血管密度和血管生成表现出剂量依赖性的抗癌作用。由于在前列腺癌中的肿瘤效应,与淋巴结转移扩散或原发肿瘤相比,骨转移扩散中 c-MET 表达上升,与未去势患病者相比,去势患病者肿瘤中的c-MET 表达上升。此外,c-MET通路被认为在成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化和迁移中发挥作用。c-MET 配体 HGF 可由多种细胞类别分泌,包括破骨细胞和间充质细胞,可能形成骨重塑的自分泌和旁分泌调节。本研究中使用的另一种激酶抑制剂阿西替尼是一种有效的选择性血管生成抑制剂,靶向 VEGFR2。循环 VEGF 水平上升与 PC 患病者的不良预后相关。VEGF 及其受体显示在成骨细胞和破骨细胞中表达 ,通过 VEGFR 通路的自分泌和旁分泌激活发挥多种功能。考虑到 c-MET 和 VEGFR 在 PC 转移扩散中的功能,我们假设通过结合两种靶向药物物同时阻断这两种途径可能会给 PC 患病者带来实质性的益处。我们的数据显示,单独使用阿西替尼或阿西替尼和克唑替尼联用可减少完整(雄激素阳性)和去势(雄激素阴性)小鼠模型的肿瘤负荷。有趣的是,只有阿西替尼和克唑替尼的组合在两种模型中都显示出骨量(BV/TV 比)的改善。这表明联合医治在 PC 的完整(雄激素阳性)和去势(雄激素阴性)小鼠模型中对肿瘤负荷和骨量都有明显的好处。这种组合也能够通过具有双重或多重特异性的单一药剂实现,如卡博替尼所示,卡博替尼是受体酪氨酸激酶的有效抑制剂,包括 MET、VEGFR2、AXL、FLT-3、KIT 和 RET。事实上,卡博替尼用于转移扩散性 CRPC 患病者的 II 期适应性随机停药试验产生了令人鼓舞的结果,表明 68% 的可评估患病者的骨扫描有明显改善。另一方面,当每种化合物或途径的剂量需要修改时,两种单独的化合物(例如克唑替尼和阿西替尼)的共同给药将允许灵活性。

我们的结果表明,c-MET(克唑替尼)和 VEGFR2(阿西替尼)抑制剂的共同给药抑制了肿瘤生长并维持了骨表型。c-MET 和 VEGFR 的联合抑制可能有益于医治 CRPC 中的转移扩散性骨病,并且药品作用于疾病的两个不同程度。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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