克唑替尼(Crizotinib)在MET外显子14改变的肺癌中的抗肿瘤活性

  • A+
所属分类:克唑替尼

MET外显子 14 改变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动要素。这些改变与 MET 活性延长和对 MET 抑制的临床前敏感性有关。克唑替尼(Crizotinib)是一种多激酶抑制剂,对 MET 具有强效活性。3在 69 名携带MET外显子 14 改变的晚后期 NSCLC 患病者中评估了克唑替尼的抗癌活性和安全特性,该患病者在一项开放标签的克唑替尼1 期研究 (NCT00585195)的扩展队列中)。在 65 名可评估反应的患病者中,确认的客观反应率为 32%(95% 置信区间 [CI],21-45)。观察到的客观反应独立于表征这些恶性肿瘤的分子异质性,并且不会因MET外显子 14 改变剪接位点区域和突变类别、同时延长的MET拷贝数或检查到 ctDNA中的MET外显子 14 改变而变化。中位反应坚持时间为 9.1 个月(95% CI,6.4-12.7)。中位无进展生存期为 7.3 个月(95% CI,5.4-9.1)。MET外显子 14 改变定义了 NSCLC 的分子亚组,克唑替尼对 MET 的抑制对其有效。这些结果解决了患病者对靶向医治的未满足需求MET外显子 14 改变了肺癌,并延长了用于 NSCLC 致癌亚群的基因组驱动治疗方法的扩展列表。

克唑替尼(Crizotinib)在MET外显子14改变的肺癌中的抗肿瘤活性

在这项研究中,我们表明克唑替尼(Crizotinib)在MET外显子 14 改变的 NSCLC患病者中具有活性。这强调了在临床中检查MET外显子 14 改变的重要性。使用基于 DNA 的混合捕获的 NGS 是一种理想的检查方式,因为它能够检查导致MET外显子 14 跳跃或类似生物学的各种突变。然而,重要的是要注意,肿瘤 RNA 测序能够检查恶性肿瘤中MET外显子 14 的改变,而这些改变被基于 DNA 的测序所遗漏。除了基于肿瘤的检查外,血浆衍生的 ctDNA 检查也可用于检查这些改变,如本文所示。

克唑替尼(Crizotinib)在MET外显子14改变的肺癌中的抗肿瘤活性

PROFILE 1001 是第一个证明 MET 抑制在MET外显子 14 改变的非小细胞肺癌中有效的前瞻性试验。在这个开创性的数据集中,克唑替尼的 ORR 为 32%(95% CI,21-45),中位缓解坚持时间为 9.1 个月,中位 PFS 为 7.3 个月。这些结果明显超过了二线化学疗法观察到的结果(ORR 7–23%,中位 PFS 2.4–4.5 个月),并且与一线铂双药化学疗法的结果相当(ORR 31–35%,中位时间到进展 4.8-6.2 个月)。虽然这些并未超过在未选择的非小细胞肺癌中使用特定的一线化学免疫治疗方法组合观察到的结果,克唑替尼抑制 MET 仍然是MET外显子 14 改变的 NSCLC的重要医治选择,目前得到国家综合恶性肿瘤中心指导的支持。

克唑替尼(Crizotinib)在MET外显子14改变的肺癌中的抗肿瘤活性

虽然稳健,但克唑替尼(Crizotinib)在MET外显子 14 改变的 NSCLC 中的 ORR与针对其他 NSCLC 驱动要素的靶向医治实现的约 60-80%的 ORR相对比低。由于MET外显子 14 改变的 NSCLC 具有异质性,我们假设不同的亚群可能不太可能对克唑替尼产生反应,从而导致较低的反应率。然而,对该系列的探索性分析表明,情况并非如此。首先,突变类别和剪接位点区域不影响结果,并且MET拷贝数不是主要的区分要素(认识到很少有肿瘤同时发生MET扩增,并且没有高水平的MET放大)。其次,未发现同时发生的基因组改变与结果之间的强烈关联,尽管临床前研究表明选择的同时发生的改变能够赋予抗性。最后,ctDNA 状态与 ORR 没有显着相关联性,承认 ctDNA 阳性与阴性病例的中位 PFS 明显更短。后者应小心解释,因为样本量较小且观察到的事件很少。应继续探索可能影响克唑替尼结果的其他要素。例如,最近显示,在没有 MET 蛋白表达的MET外显子 14 改变的非小细胞肺癌中,克唑替尼没有观察到反应。

总之,克唑替尼(Crizotinib)对晚后期MET外显子 14 改变的 NSCLC患病者有效。PROFILE 1001 的结果建立了用 MET 定向靶向医治医治MET外显子 14 改变的肺癌的临床范式,为进一步研究在该领域取得进展铺平了道路,目标是获得一种或多种 MET 的监管批准该基因组适应病症的抑制剂。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: