赛可瑞、克唑替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌中的异质反应

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所属分类:克唑替尼

ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已被证明可有效医治ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC),尽管患病者的反应和疾病进展过程各不相同。具体的潜在分子机制需要进一步研究以产生更好的预后。对来自 42 名通过荧光原位杂交或免疫组织化学确认为ALK重排阳性的 NSCLC 患病者的样本进行了靶向下一代测序 (NGS) 突变分析,这些患病者在赛可瑞/克唑替尼医治后经历了疾病进展。

赛可瑞、克唑替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌中的异质反应

结果

赛可瑞、克唑替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌中的异质反应

6 名患病者(14%)未确认ALK重排,这些患病者有 NGS 确定的其他潜在致癌驱动要素,因此与 NGSALK阳性患病者相比,这些患病者对克唑替尼没有反应,总生存期(OS)显着缩短。在 26 个医治后样本中有 8 个(31%)检查到15 个ALK激活突变,其中ALKL1196M 和 G1269A 是在一半ALK患病者中检查到的最常见的获得性突变激活突变。对一名患病者遗传进化的动态监控揭示了不同 ALK-TKI 医治过程中耐受药物机制的空间和时间异质性。在没有ALK激活突变的患病者中检查到 ALK 下游或旁路途径的激活,例如PIK3CA、MET和KRAS 的基因改变。有趣的是,我们发现两名患病者在 DNA 错配修复基因POLE 中存在获得性突变,这导致肿瘤突变负担显着延长,并可能导致对克唑替尼的反应不佳。

赛可瑞、克唑替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌中的异质反应

结论

已经确定了异质耐受药物机制,并与对赛可瑞/克唑替尼的不同反应相关。需要全面和动态的突变分析来更好地预测临床结果。

我们回顾性分析了ALK阳性 NSCLC 患病者NGS 结果的基线和医治后样本中的突变谱,揭示了不同 ALK-TKI 医治过程中耐受药物机制的空间和时间异质性,这可能为更好的临床医学护理提供指南和改善的结果。

在该患病者队列中,EML4-ALKv3 是最常见的ALK融合变体,在 15 名患病者 (36%) 中检查到。尽管据报道不同的EML4-ALK变体对 ALK-TKI 医治显示出不同的临床结果,我们没有观察到该患病者队列中不同EML4-ALK变体之间的任何差异(数据未显示)。

在医治后样本中检查到获得性POLE突变,在赛可瑞/克唑替尼医治时间段对比医治前样本(患病者 18 和 19)时,三个月内突变数延长。POLE编码 DNA 聚合酶中的 ε 催化亚基,参与 DMMR。18 号和 19 号患病者在克唑替尼医治后的 PFS < 3 个月,这表明POLE突变能够迅速获得。一旦 DNA 聚合酶发生突变,由 DMMR 缺陷引发起的过客突变就会累积,并可能导致对克唑替尼的耐受药物性。

除了研究ALK阳性 NSCLC 患病者对克唑替尼耐受药物的分子机制外,本研究还根据这些发现研究了医治策略,以获得最好的患病者利益。在该患病者队列中,在 6 名ALK分离 FISH阳性但 NGS 阴性结果的患病者中发现了差异,其中包括医治前样本中的2 名EGFR阳性和 1 名ERBB2阳性。由于反应差和 PFS 短,这些患病者没有从克唑替尼医治中受益。相反,如果在诊疗断定时进行 NGS 检查,三名EGFR/ERBB2阳性患病者可能会从相应的 EGFR-TKI 或抗 ERBB2 医治中收益。

在克唑替尼耐受药物后,重复活检样本或液体活检ctDNA的NGS结果进行动态监控,可为后续医治策略提供进一步指南。协同联合医治,如 ALK-TKI 联合PIK3CA/KIT/MTOR/MYC/EGFR抑制剂,是临床实践中医治携带ALK双重激活和这些基因获得性突变的患病者的一种有前途的医治策略。另一方面,下一代 ALK 抑制剂能够克服继发性ALK激活突变;例如,EML4-ALKL1196M 和 G1269A 活性能够被几种下一代 ALK-TKI 有效抑制,包括色瑞替尼、艾乐替尼和劳拉替尼。在这个患病者队列中,下一代 ALK-TKI 可能会使医治后样本中检查到继发性ALK激活突变的患病者受益。

尽管有这些结果,但这项研究仍有一些局限性。首先,这项回顾性研究仅限于具有 NGS 可用样本的患病者。因此,我们的结果需要在更大的队列中得到验证。其次,小样本量和靶向 NGS 可能无法充分捕捉耐受药物机制的全部范围。

总之,我们在该患病者队列中发现了异质的耐受药物机制,包括ALK激活突变、旁路和下游通路的激活以及 DMMR 缺陷,表明对赛可瑞/克唑替尼的耐受药物机制不同。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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