MET外显子14突变的肺腺癌患者对克唑替尼(Crizotinib)反应

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所属分类:克唑替尼

对于非表皮非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者,应始终研究分子改变,尤其是在非吸食烟草者中,他们具有非常高的靶向改变频率(EGFR 52%;尤其是 ALK 8%) .在 3-4% 的 NSCLC 中发现 MET 外显子 14 改变,并且 MET 基因扩增和高蛋白表达与不良预后相关。法国的建议仅在突变涉及外显子 14 时才授权使用卡马替尼(capmatinib)和克唑替尼(Crizotinib)。然而,MET 的外显子 14 及其侧翼内含子中的几种不同类别的突变可诱导外显子 14 的跳跃,激活 MET 基因,因此是敏感的抗MET酪氨酸激酶抑制剂。

MET外显子14突变的肺腺癌患者对克唑替尼(Crizotinib)反应

案例总结

MET外显子14突变的肺腺癌患者对克唑替尼(Crizotinib)反应

该病例涉及一名 76 岁高加索男性,其病史包括特发性血小板降低性紫癜、慢性粒单核细胞白血病 (CMML)、心房颤动、动脉高血压、肥胖 (BMI 36kg/m2),以及每包 5-10 包。年吸食烟草史。2019 年 3 月发现左上叶肺结节 12.4 mm。患病者接受卡铂 AUC 5 和长春瑞滨 25.00 毫克/m2 的辅助化学疗法。辅助医治结束时,患病者完全缓解 5 个月。2020 年 2 月,CT 扫描显示纵隔淋巴结进展。对最初的外科手术标本进行了补充分子分析。鉴定了 MET 基因中的 c.3082+3A>T 突变。这种突变赋予了抗 MET 酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。克唑替尼(Crizotinib)医治以 250 毫克/天的初始剂量开始,坚持 15 天,然后延长到 250 毫克,每日两次。克唑替尼医治 7 个月后,根据 RECIST 1.1,疾病仍然稳定。

MET外显子14突变的肺腺癌患者对克唑替尼(Crizotinib)反应

结论

我们在此报告了一名患有内含子 14 突变并具有持久 TKI 反应的肺腺癌患病者的原始病例。

我们中心使用新一代测序来寻找一线转移扩散性重复发性肺腺癌的推荐突变,使我们可以根据我国现行的建议确定靶向医治无法获得的 MET 分子改变。内含子 14 的突变 c.3082+3A>T) 。然而,对文献的分析表明,这种取代位于内含子 14 的剪接供体位点,很可能导致外显子 14 的跳跃,并且这种突变赋予了抗 MET 酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。因此,在一次多学科协商会议上,我们决定开始使用克唑替尼(Crizotinib)医治并进行初期重新评估,以限制这位患有慢性粒单核细胞白血病的老年脆弱患病者的血液学毒性,特殊是在 COVID-19 大流行时间段口服医治广泛推荐。

MET 基因编码肝细胞生长因子 (HGFR) 受体,这是一种肝细胞生长因子 (HGF) 的酪氨酸激酶受体,存在于上皮细胞中。活性 HGF 与 MET 受体的结合通过酪氨酸激酶的羧基末端尾簇酪氨酸残基的二聚化和反式磷酸化诱导 MET 酪氨酸激酶的活化。它的激活导致下游讯号通路激活,包括丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K/AKT) 以及讯号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 通路,从而促进细胞迁移、增殖和生存。MET 蛋白受体的稳定性和降解受细胞内近膜结构域的调节,该结构域部分由 MET 外显子 14 编码,含有酪氨酸 Y1003 残基,当磷酸化时,该残基可作为 casitas B 系淋巴瘤 (CBL) E3 泛素的结合位点连接酶。CBL 介导的泛素化导致受体从细胞膜内化到内吞小泡和随后的蛋白酶体降解。

最近的报告表明,MET 扩增或 MET 外显子 14 突变的患病者对克唑替尼敏感。克唑替尼(Crizotinib)是一种通过药理学筛选发现的多酪氨酸激酶抑制剂。在 120 种人类激酶中,13 种激酶被克唑替尼抑制,包括 c-MET 和 ALK,它们与 c-MET 具有 36% 的激酶结构域序列同一性。

在这种含有内含子 14MET的肺腺癌病例中突变,克唑替尼(Crizotinib)负责有效的医治反应,尽管 LMMC 在 AML 中的转化可能与基于文献数据的克唑替尼无关。包括剪接位点在内的外显子或内含子序列的一些改变可能与 MET 外显子 14 跳跃突变有关,从而导致对抗 MET 酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。鉴于其广泛的可变性和复杂性,MET 剪接位点的突变需要优化分子生物学技术。出于筛选目的,应首选基于 NGS 的靶向检查作为更大基因组的一部分询问 MET。MET 外显子 14 剪接位点突变的检查需要开发可以识别内含子改变的特定技术。对于基于 DNA 的测试,测试设计必须允许对外显子 14 及其相邻内含子进行准确和完整的测序。材料(DNA 和细胞)的数量可能是检查它们的限制要素。通过 mRNA 测序寻找外显子 14 跳跃可能是一种解决方案,但鉴于其成本和责任,目前它在当前实践中的使用是不可能的。

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