吉非替尼(Gefitinib)抑制肝细胞癌肝内转移的靶点

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所属分类:吉非替尼
摘要

  我们报道了选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 ( Gefitinib ) 抑制肝细胞癌 CBO140C12 细胞的肝内转移扩散。在这项研究中,我们关注肿瘤坏死因子-α(TNF-α)讯号通路。实时逆转录-聚合酶链反应显示 TNF-αmRNA 在植入的肿瘤中大量表

我们报道了选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 (Gefitinib) 抑制肝细胞癌 CBO140C12 细胞的肝内转移扩散。在这项研究中,我们关注肿瘤坏死因子-α(TNF-α)讯号通路。实时逆转录-聚合酶链反应显示 TNF-αmRNA 在植入的肿瘤中大量表达。吉非替尼抑制 EGF 而非肝细胞生长因子 (HGF) 诱导的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联激活,表明该抑制剂具有选择性。然而,吉非替尼 (Gefitinib) 抑制了 TNF-α诱导的 MAPK 和 Akt 激活。此外,TNF-α诱导的转移扩散特性包括对纤连蛋白的粘附、整合素αv 的mRNA 表达、基质金属蛋白酶-9 的产生和侵袭被吉非替尼抑制而不影响细胞增殖。此外,TNF-α除了NF-诱导响应κ乙活化通过金属蛋白酶抑制剂阻断,这表明抑制了吉非替尼EGFR的由TNF-α诱导的反式激活α。这些结果表明 TNF-α讯号通路是吉非替尼抑制肝细胞癌肝内转移扩散的可能靶点。

吉非替尼(Gefitinib)抑制肝细胞癌肝内转移的靶点

吉非替尼(Gefitinib)抑制肝细胞癌肝内转移的靶点

表皮生长因子受体是恶性肿瘤医治的有希望的靶标,并且已经开发了许多抗EGFR剂。吉非替尼的临床前研究和临床研究显示了抗 EGFR 医治的好处。最近已经证明 TNF-α通过 EGFR 配体的金属蛋白酶依赖性释放诱导 EGFR 反式激活。因此,我们已经厌倦了检测吉非替尼对 TNF-α诱导的细胞反应的影响。

吉非替尼(Gefitinib)抑制肝细胞癌肝内转移的靶点

越来越多的证据表明炎症介质如 TNF-α促进恶性细胞生长和转移扩散潜能。肿瘤转移扩散是一个复杂的过程,涉及肿瘤细胞从原发肿瘤释放、进入血管或淋巴循环以及外渗到远离原发肿瘤的特定部位。这些过程需要肿瘤细胞附着、迁移和侵袭。在多种肿瘤细胞系中,TNF-α诱导多种不同粘附分子的表达,包括多种整合素亚基 ICAM-1 和 VCAM-1。肿瘤坏死因子-α还诱导 MAPKs 的激活,这已被证明与 MMP-9 的表达和侵袭有关。在这项研究中,我们发现吉非替尼不仅抑制 EGF 诱导的,而且抑制 TNF-α诱导的 MAPK 激活和转移扩散特性,包括粘附和侵袭。此外,我们之前已经证明吉非替尼抑制 CBO140C12 细胞的肝内转移扩散。肝脏原位植入 CBO140C12 细胞原发肿瘤中 TNF-αmRNA 的丰富表达支持了 TNF-αmRNA 的观点。α-修饰的细胞活性是吉非替尼抗转移扩散活性的潜在靶标。此外,TNF-α是与肿瘤诱导的新血管形成相关的血管生成因子之一,并且吉非替尼 (Gefitinib) 已被证明可抑制 EGFR 介导的人微血管内皮细胞的迁移和管状形成。这些结果表明吉非替尼影响肿瘤和内皮细胞中的TNF-α讯号通路。在我们之前的观察中,吉非替尼抑制了转移扩散的发生以及原发肿瘤的生长。因此,通过阻断 EGF 和 TNF-α诱导的反应来实现抗血管生成活性可能是吉非替尼发挥其抗癌活性的一种方法。

最近,发现TNF-α和EGF讯号通路在TNF-α讯号传导中发挥生理功能。有人提出,转化生长因子-α(EGFR 配体之一)的蛋白水解释放是 TNF-α激活EGFR 的一种可能机制。Argast等人证明 MMPs,尤其是 ADAM17,负责 TNF-α对 EGFR 的反式激活。在这里我们证实了 ADAMs 抑制剂 TAPI-1 抑制了 TNF-α诱导的 MAPK 激活。此外,广泛的 MMP 抑制剂 GM6001 也抑制了TNF-α诱导的体外转移扩散特性,例如粘附。这些结果表明 TNF-α诱导的转移扩散特性是通过 MMP 活性介导的。吉非替尼抑制 TNF-α诱导的细胞反应的事实表明 TNF-α诱导的 EGFR 反式激活通过脱落 EGFR 配体。配体和 MMP 的鉴定将为吉非替尼的抗 TNF-α活性机制提供更多信息。

肿瘤坏死因子α触发器几个细胞内讯号通路,其中,MAPK级联和NF-κB是主要途径。相比于MAPK级联,NF-的磷酸化κ乙P65不是由两个吉非替尼和MMP抑制剂抑制。这与以下发现:AG1478,EGFR抑制剂,不抑制TNF-相关αI的诱导磷酸化κ乙α,对NF-的激活另一事件必不可少κB,在肝细胞。此外,据报道,TNF-α诱导趋化因子RANTES 的表达,该因子是 NF-κB 靶基因在乳腺上皮细胞中不被 EGFR 中和单克隆抗体 225 阻断。总的来说,我们的观察支持所提出的模型,TNF-α诱导的NF-κB启动独立的EGFR。

总之,我们已经证明吉非替尼 (Gefitinib) 使用肝内转移扩散模型显示出抗转移扩散活性,其中 TNF-α诱导的 EGFR 讯号传导是可能的靶点。最近的全基因组方式确定了可能与对吉非替尼 (Gefitinib) 的敏感性相关的基因。作用机制的生化和遗传特点的积累证据将为吉非替尼的有效临床应用提供更多信息。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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