赛可瑞、克唑替尼作为ALK和ROS1重排癌症的新疗法

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所属分类:克唑替尼

ALK 和 ROS1 重排区别在大约 5% 和 1% 的 NSCLC 患病者中检查到,这构成了全世界的大量患病者。赛可瑞/克唑替尼是一种有效的 ATP 竞争性 II 型氨基吡啶酪氨酸激酶抑制剂,可抑制 ALK,已被 FDA 批准用于医治 ALK 重排的 NSCLC。有趣的是,克唑替尼最初被设计用于靶向 c-Met 原癌蛋白。激酶抑制筛选试验表明,克唑替尼抑制了 102 种激酶中多达 13 种激酶(c-Met、ALK、RON、Axl、Tie-2、TrkA、TrkB、Abl、IRK、Lck、Sky、VEGFR2 和 PDGFRβ)的磷酸化活性。激酶测试。Met 扩增的 NSCLC 的临床前模型显示,添加克唑替尼可导致异种移植肿瘤消退。这些发现促进了对 Met 扩增患病者的临床实验(NCT01121575)。Crizotinib 还抑制 ALK 重排淋巴瘤细胞的增殖,IC50约为 50 nM。在具有 H3122 细胞(EML4-ALK 变体 1 重排阳性的 NSCLC 细胞系)的异种移植模型中,克唑替尼医治导致显着的肿瘤消退。除了克唑替尼,GSK1838705A、TAE684、CEP-14083、AP26113、ASP3026、NMS-E628 和其他能够对抗致癌 ALK 的强效酪氨酸激酶抑制剂仍在临床开发中。

赛可瑞、克唑替尼作为ALK和ROS1重排癌症的新疗法

在一项开放标签、多中心剂量递增的 I 期试验 (PROFILE 1001, NCT00585195) 后,赛可瑞/克唑替尼在 ALK 重排 NSCLC 中的潜在临床好处很快得到了肯定。值得注意的是,在 2007 年发现 EML4-ALK 之前,患病者已经被纳入克唑替尼研究的剂量递增程度。共有 82 名 ALK 重排的 NSCLC 患病者参加了 PROFILE 1001 试验并接受了克唑替尼医治。克唑替尼从 50 毫克 开始,每日一次,然后逐渐延长剂量。据报道,每日两次 250 毫克 的克唑替尼剂量可实现 57% 的总体反应率 (ORR),并具有可控制的轻度不良反应,并被定义为推荐的 II 期剂量。PROFILE 1001 试验的更新结果包括 9.7 个月的中位无进展生存期 (PFS) 和 6 个月和 12 个月的估计总生存期 (OS) 区别为 87.9% 和 74.8%。II 期克唑替尼试验(PROFILE 1005,NCT00932451)显示 ORR 为 60%,中位 PFS 为 8.1 个月。此外,一项 III 期克唑替尼试验(PROFILE 1007,NCT00932893)对比了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛作为单药化学疗法方案在 NSCLC 患病者中的治疗效果,这些患病者在先前的铂类化学疗法后出现疾病进展,结果表明克唑替尼在 ALK- 医治中优于标准化学疗法。重排的 NSCLC 患病者,具有更高的 ORR(65%vs20%,P< 0.001),更长的 PFS(7.7vs3.0 个月,HR = 0.49,P< 0.001)和生活质量的显着改善。此外,最近发表的 PROFILE 1014 研究 (NCT01154140) 证明克唑替尼在既往未经医治的晚后期 ALK 重排 NSCLC 患病者中优于标准一线培美曲塞-铂化学疗法。克唑替尼组的 PFS 为 10.9 个月,明显长于化学疗法组的 7.0 个月(HR = 0.45,P< 0.001)。克唑替尼组的 ORR 为 74%,而化学疗法组为 45%(P< 0.001),克唑替尼与肺恶性肿瘤状的更大减轻和生活质量的更大改善有关。评估克唑替尼在 ALK 重排东亚 NSCLC 患病者(NCT01639001)中的安全特性和有效性的多中心 PROFILE 1029 研究目前正在进行中。不幸运的是,在 PROFILE 1007 和 PROFILE 1014 研究中,克唑替尼组和化学疗法组的 OS 相似。克唑替尼惊人的临床治疗效果已在其他 ALK 重排的恶性肿瘤中进行了测试。初步研究表明,在标准化学疗法后重复发的 ALK 重排晚后期 ALCL 患病者对克唑替尼具有高且持久的反应。克唑替尼的 ORR 为 90.9%(11 人中有 10 人),4 名患病者高达完全缓解。2 年的 OS 和 PFS 率区别为 72.7% 和 63.7%。Shapiro 及其同事描述了克唑替尼医治 ALK 重排炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) 。一名携带 ALK 重排的 IMT 患病者对克唑替尼有坚持的部分反应,而 ALK 阴性 IMT 患病者没有反应。这表明 ALK 重排的 IMT 沉迷于 ALK 介导的讯号传导,使其成为这种独特分子亚型软组织肿瘤的潜在医治靶点 (NCT00585195)。

赛可瑞、克唑替尼作为ALK和ROS1重排癌症的新疗法

幸运的是,赛可瑞/克唑替尼也是一种有效的 ROS1 抑制剂。14 例 ROS1 重排 NSCLC 患病者的初步结果令人印象深刻,8 周时 ORR 为 57%,疾病控制率为 79%。最近发表的一项研究还表明,克唑替尼对 ROS1 重排的 NSCLC (NCT00585195) 非常有效。该研究在 PROFILE 1001 试验的扩展队列中招募了总共 50 名 ROS1 重排的晚后期 NSCLC 患病者。大多数患病者之前接受过标准医治,在试验时间段每日两次接受 250 毫克 克唑替尼医治。该研究的以下发现特殊令人感兴趣:3 名患病者获得完全缓解,33 名患病者获得部分缓解,9 名患病者病情稳定,ORR 为 72%。克唑替尼还具有长期的临床好处,估计中位缓解坚持时间为 17.6 个月,中位 PFS 为 19.2 个月。在本综述发表时,该试验仍在进行中,尚未高达中位 OS。据报道,其他激酶抑制剂,如 AP26113 是有效的 ROS1 抑制剂。已经计划在 ROS1 重排患病者中进行 AP26113 的临床实验,并且热切期待该试验的结果。

赛可瑞、克唑替尼作为ALK和ROS1重排癌症的新疗法

ALK 和 ROS1 抑制有几个相似之处,例如首次反应的时间(两者的中位数为 7.9 周)和 ORR(区别为 61% 和 72%),并且恶性肿瘤对赛可瑞/克唑替尼的反应与特定的 ALK 和 ROS1 基因无关他们拥有的重排。ALK 和 ROS1 重排的 NSCLC 患病者之间的一个明显差异是克唑替尼医治的 PFS。在 PROFILE 1007 和 PROFILE 1014 试验中,接受克唑替尼医治的患病者的平均 PFS 约为 9.3 个月(区别为 7.7 和 10.9 个月)。相比之下,ROS1 重排患病者的估计 PFS 要长得多,为 19.2 个月,并且在数据截止时,仍有一半 ROS1 重排患病者被跟踪以分析疾病进展。所以,与 ALK 重排的 NSCLC 患病者相比,克唑替尼控制疾病的坚持时间似乎要长得多,而且 ROS1 患病者对克唑替尼的耐受药物性似乎要晚得多。虽然 FDA 对克唑替尼的批准目前仅涵盖 ALK 重排的 NSCLC,但有必要在 ROS1 重排的患病者中进行进一步的临床实验,将克唑替尼与标准化学疗法进行对比。

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