克唑替尼(Crizotinib)耐药的治疗策略

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所属分类:克唑替尼

2007 年,染色体重排导致基因融合导致组成型活性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白的表达被确定为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动要素。在 3%–7% 的 NSCLC 患病者中检查到 ALK 重排,并且在年轻的腺癌患病者和从不或轻度吸食烟草史的患病者中尤其丰富。幸运的是,最初开发用于靶向 cMET 的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼(Crizotinib)可以重新用于 ALK 重排 (ALK+) NSCLC。尽管对克唑替尼的初步反应显着且持久;然而,绝大多数患病者会在几年内产生耐受药物性。多种分子机制是对克唑替尼耐受药物的基础。

克唑替尼(Crizotinib)耐药的治疗策略

克唑替尼的临床活性

克唑替尼(Crizotinib)耐药的治疗策略

克唑替尼(Crizotinib)是一种一流的口服小分子 ATP 竞争性抑制剂,最初是作为 cMET 激酶抑制剂开发的,随后发现如今生化表征过程中可抑制 ALK 和 ROS1 激酶。这导致 ALK+ NSCLC 患病者参加了最初的 I 期试验,该试验调查了克唑替尼医治各种类别的晚后期恶性肿瘤患病者(PROFILE 1001)。由于在剂量递增程度入组的两名 ALK+ NSCLC 患病者具有良好的临床活性,因此创建了一个扩展队列。根据该试验前 119 名可评估患病者的客观缓解率 (ORR) 为 61%,以及 II 期试验 (PROFILE 1005) 中前 136 名接受克唑替尼医治的患病者的 ORR 为 50%,克唑替尼被授予FDA 于 2011 年 8 月 26 日加速批准。

克唑替尼(Crizotinib)耐药的治疗策略

克唑替尼已经进行了两项 III 期研究。在二线环境中克唑替尼(Crizotinib)与单药化学疗法的 III 期试验(PROFILE 1007)中,克唑替尼显着提高了 3.0 至 7.7 个月的无进展生存期(PFS)(风险比 [HR] 0.49,P< 0.001) .克唑替尼的 ORR 也显着更高,为 65%,而化学疗法为 20% [12]。在对比前期克唑替尼与铂类联合化学疗法的 III 期试验(PROFILE 1014)中,克唑替尼显着改善 PFS 从 7.0 个月至 10.9 个月(HR 0.45,P< 0.001)。克唑替尼的 ORR 为 74%,而化学疗法的 ORR 为 45%。在两项 III 期研究中,克唑替尼耐受性良好,与化学疗法相比,生活质量显着改善。根据 PROFILE 1007 的积极数据,克唑替尼于 2013 年 11 月 20 日获得 FDA 的完全批准。克唑替尼最初被 EMA 批准为二线医治,最近于 2015 年 11 月 24 日批准用于一线医治. 克唑替尼在许多其他国家也被批准用于医治晚后期 ALK+ NSCLC 患病者。

克服对克唑替尼(Crizotinib)耐受药物的医治策略

克唑替尼(Crizotinib)在 ALK+ NSCLC 中的显着临床活性所产生的热情在一定阶段上因认识到患病者因获得性耐受药物而最终重复发克唑替尼而有所缓和。事实上,导致克唑替尼耐受药物的继发性耐受药物突变的原始报告与 I 期克唑替尼试验的初步结果同时发表。如上所述,人们已经认识到,由于克唑替尼施加的选择压力,可能会出现多种耐受药物机制。了解这些不同抗性机制背后的基本过程对于制定克服它们的策略至关重要。

自 2011 年克唑替尼首次获得批准以来,已开发出其他几种 ALK 抑制剂。这些抑制剂比克唑替尼更有效,并且可以克服看门人 L1196M 突变和其他突变,详细取决于特定的抑制剂。毫不奇怪,随着这些效力的延长,拷贝数延长并未被描述为对任何这些新的 ALK 抑制剂的抗性机制。下一代 ALK 抑制剂通常对克唑替尼耐受药物患病者有效,ORR 范围为 48% 至 71%,中位 PFS 范围为 6.9 至 13.4 个月。色瑞替尼和艾乐替尼这两种下一代 ALK 抑制剂已被 FDA 批准在克唑替尼进展后使用。色瑞替尼也已被 EMA 批准用于相同的适应病症。在国际多中心 I 期 ASCEND-1 试验中,163 名克唑替尼预医治患病者和 83 名克唑替尼初治患病者,克唑替尼预医治组接受色瑞替尼医治的患病者的 ORR 和中位 PFS 区别为 56% 和 6.9 个月。在对克唑替尼耐受药物患病者(NP28761 和 NP28673)进行的两项艾乐替尼 II 期研究中,ORR 和中位 PFS 区别为 50% 和 8-9 个月。Brigatinib 另一种下一代 ALK 抑制剂,根据 71% 的 ORR 和 13.4 个月的中位 PFS 在克唑替尼医治的患病者中获得 FDA 的突破性医治指定。下一代药品似乎在 ALK 抑制剂初治环境中特殊有效,ORR 范围为 66.3% 至 100%,中位 PFS 至少为 18 个月。目前正在进行一项对比艾乐替尼与克唑替尼作为一线医治的III 期研究。

下一代 ALK TKI 在克服克唑替尼(Crizotinib)的一些限制方面取得了重大进展,特殊是效力和 CNS 渗透。随着这些改进,预计耐受药物机制的分布会发生变化。例如,对这些下一代药品进行的活检表明,耐受药物突变的范围更窄,某些突变如ALKG1202R的富集。由于只有劳拉替尼已证明对所有临床鉴定的耐受药物突变具有效力,因此 TKI 的适当测序将需要特定于上下文并基于检查到的突变。测序策略也必须是灵活的而不是线性的,因为在某些情况下重新访问以前的代理可能是最好方式。序贯治疗方法已经显示出可喜的结果,一个多机构的系列报告称序贯克唑替尼和色瑞替尼的联合 PFS 为 17.4 个月,中位总生存期为 49.4 个月,令人印象深刻。随着下一代抑制剂的采用,预计耐受药物性将越来越多地由不依赖 ALK 的过程驱动,包括激活旁路途径和 EMT。尚不明白连续 ALK TKI 是否对对这些药品产生耐受药物性且未检查到耐受药物性突变的患病者有效。因此,必须同时制定组合策略。在设计联合研究时,可能需要探索药品的插入或间歇给药,以最大限度地提高治疗效果并最大限度地减少毒性。

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