赛可瑞、克唑替尼治疗期间的肾损伤

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所属分类:克唑替尼

克唑替尼赛可瑞)对间变性淋巴瘤激酶阳性和 c-ros oncogen1 阳性非小细胞肺癌非常有效。肾功能障碍与克唑替尼医治有关,但机制尚不明白。在这里,我们报告了一例间变性淋巴瘤激酶阳性的非小细胞肺癌,在克唑替尼给药时间段显示出多个囊肿和肾脏功能障碍。我们还提供的结果表明,长期克唑替尼医治通过激活肿瘤坏死因子-α/核因子-κB讯号通路诱导肾脏纤维化和功能障碍。总之,这项研究显示了克唑替尼对肾脏的不利影响,表明在克唑替尼医治时间段需要仔细监控肾功能。

赛可瑞、克唑替尼治疗期间的肾损伤

一位 71 岁的女人就诊于松阪市立医院呼吸中心。由于动脉高血压,患病者正在接受氨氯地平医治。根据临床和病理结果诊疗断定为ALK排列的肺腺癌。克唑替尼(500 毫克/天)医治与显着的肿瘤变小和临床改善相关。克唑替尼开始前肾功能参数正常。克唑替尼给药 3 周后,血肌酐水平从 0.73 毫克/dL(医治前值)延长到 1.21 毫克/dL,此后保持在相似水平,但计算机断层扫描 CT 未发现肾脏异常发现。开始克唑替尼医治 11 个月后,血肌酐水平进一步上升(1.68 毫克/dL),CT 检测发现多发(>3 个)肾囊肿。开始使用克唑替尼 13 个月后,CT 检查到多间隔肾囊肿。超声检测显示囊性形成,肾脏大小正常,肾脏血流正常。超声引导囊肿抽吸获得的奶油色液体的实验室分析显示没有癌细胞,微生物培养阴性。尿液分析显示轻度蛋白尿。停用克唑替尼,改用艾乐替尼来控制肺肿瘤。三周后血肌酐水平降至 0.86 毫克/dL,克唑替尼停药三个月后肾囊肿消退。

赛可瑞、克唑替尼治疗期间的肾损伤

先前已经记录了与克唑替尼(赛可瑞)医治相关的复杂肾囊肿的发展。在一项对 32 名接受克唑替尼医治的 ALK 阳性 NSCLC 台湾患病者进行的回顾性研究中,7 名患病者出现了在停药后消退的肾囊肿。在对 17 名与克唑替尼医治相关的肾囊肿患病者进行的另一项回顾性分析中,尽管大多数患病者没有病症,但 7 名患病者表现出因囊性生长而压迫邻近结构。克唑替尼医治时间段肾囊肿的演变模式是可变的,但大多数肾囊肿是无病症的、扩大或在没有克唑替尼停药的情况下自发消退。在某些情况下,停药后囊肿会消退。在这里,我们还展示了一例在克唑替尼给药时间段出现多发肾囊肿的 ALK 阳性非小细胞肺癌病例。尽管该病例报告不是第一个,但在此呈现它是为了进一步说明这种与医治相关的不良反应在临床实践中的相关联性,并强调迫切需要阐明机制途径。

赛可瑞、克唑替尼治疗期间的肾损伤

在克唑替尼(赛可瑞)医治时间段导致囊性形成和肾功能障碍的机制途径仍然未知。先前的一项研究表明,肝细胞生长因子 (HGF) 及其受体 c-Met 可促进膀胱发生。HGF 介导的 MAPK/Erk 和/或 Stat3 激活似乎是囊性形成的重要介质。克唑替尼抑制 c-Met,因此 c-Met 参与药品作用将是矛盾的。在这里,我们证实了克唑替尼对 c-Met 的抑制作用,但在用克唑替尼医治的小鼠中没有发现 MAPK/Erk 或 Stat3 讯号通路的显着激活。这表明替代机制可能参与克唑替尼介导的肾脏囊肿形成。值得注意的是,在目前的报告中,患病者的肾囊肿在克唑替尼医治时间段恶化严重,而小鼠先前存在的肾囊肿在长期给药后增大。基于这些发现,推测肾囊肿仅在具有预先存在的肾囊肿的受试者中发展是合理的,这些囊肿随后在克唑替尼给药时间段扩大并在放射学上可检查到。在我们的研究中,接受克唑替尼医治的小鼠没有出现新的囊肿。在我们目前的实验小鼠模型中缺乏囊性形成可能是由于接触药品太少或缺乏发展该疾病的物种依赖性倾向。

非小细胞肺癌患病者在克唑替尼(赛可瑞)医治时间段估计肾小球滤过率或肾功能障碍可能在停药后得到改善。在克唑替尼给药前患有 NSCLC 和肾功能不全的患病者如果接受克唑替尼医治,则会损害肾功能。肾功能不全的原理尚不明白。在肾功能不全的急性期对 1 例进行的肾活检显示了系膜溶解和急性肾小管坏死的组织病理学发现,但没有关于该疾病慢性期活检发现的报告。我们的结果与这些观察结果一致。在这里,我们发现长期接受克唑替尼医治的小鼠出现肾功能不全,表现为血肌酐水平上升、尿总蛋白与肌酐比上升以及尿肌酐和尿素氮水平低。有趣的是,PCR 分析显示 I 型胶原蛋白的高 mRNA 表达,组织病理学研究显示,与未医治的小鼠相比,用克唑替尼医治的小鼠肾小球系膜扩张异常和间质胶原沉积延长,这表明克唑替尼在肾脏中具有促纤维化活性。

简而言之,这项研究为使用克唑替尼(赛可瑞)医治的肺癌患病者导致肾脏形态异常和功能障碍的可能机制途径提供了新证据。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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