克唑替尼(Xalkori)诱导的视网膜异常信号处理

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所属分类:克唑替尼

恶性肿瘤的分子靶向医治的特征是细胞毒性化学疗法通常不会观察到独特的药副作用。例如,间变性淋巴瘤激酶 (ALK)-酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼会引发起特点性视觉障碍,而当使用另一种 ALK-酪氨酸激酶抑制剂艾乐替尼时,这种影响很少见。为了阐明造成这些视觉障碍的机制,使用 C57BL6 小鼠离体评估了用这些试剂处置的视网膜神经节细胞对光的反应模型。克唑替尼(Xalkori)和艾乐替尼都改变了ON和OFF型视网膜神经节细胞的放电率。然而,受艾乐替尼影响的细胞的比例(15.7%)明显低于受克唑替尼影响的细胞(38.6%)。此外,这些药品改变了一些受影响细胞中视网膜神经节细胞对光刺激的反应特性,即OFF细胞对ON和OFF刺激都有反应等。最后,ALK(克唑替尼和克唑替尼的靶受体)和MET和ROS1(克唑替尼的其他靶受体)的表达在视网膜的 mRNA 水平上观察到。我们的研究结果表明,这些药品可能靶向视网膜神经节细胞,并且药品对视网膜神经节细胞光反应的效力可能是克唑替尼医治患病者和艾乐替尼医治患病者之间观察到的视觉障碍频率差异的原理。 .本实验系统可能有助于在临床实验中使用之前筛选新的分子靶向药物物。

克唑替尼(Xalkori)诱导的视网膜异常信号处理

在这个实验中,我们检测了克唑替尼(Xalkori)或艾乐替尼是否能够在视网膜神经节细胞水平上诱发视觉障碍。我们发现克唑替尼和艾乐替尼都干扰了视网膜神经节细胞的讯号处置,并且克唑替尼诱导的功能障碍比艾乐替尼诱导的更强。我们的数据强烈支持这样的观点,即视网膜神经节细胞的功能障碍是视觉障碍的一种可能来源,并且功能障碍的阶段可能是预测新合成药品引发起的视觉障碍严重阶段的有用指标。

克唑替尼(Xalkori)诱导的视网膜异常信号处理

克唑替尼(Xalkori)和艾乐替尼对放电率和刺激偏好的影响

克唑替尼(Xalkori)诱导的视网膜异常信号处理

克唑替尼或艾乐替尼的应用可逆地改变了某些细胞中的放电率和对光刺激的刺激偏好。克唑替尼医治时间段放电率的变化明显比艾乐替尼医治时间段更常见。此外,在用克唑替尼医治时间段,与用艾乐替尼医治时间段相比,显着更多的细胞表现出刺激偏好的剧烈变化。

临床上,克唑替尼(Xalkori)诱发的视觉障碍比艾乐替尼诱发的视觉障碍更严重。实验上,放电率通常被认为是传达有关刺激强度的信息 。例如,ON 细胞的放电率随着光强度的延长而延长。因此,发射率反映了光刺激的数量变化。另一方面,刺激偏好反映了光刺激的质变,原理如下。我们使用SPI根据它们传输的视觉信息来表征神经节细胞。当 ON 细胞表现出SPI大幅减少时,这些细胞被重新分类别为 ON-OFF 细胞。SPI的变化这意味着 ON 细胞无法在适当的时间对适当的光刺激作出反应。因此,刺激偏好的变化能够解释为光刺激的质变。我们得出的结论是,定性指标是评估药副作用严重阶段的更好指标,尽管在克唑替尼医治时间段在数量和质量上都观察到了很大的变化。

视网膜可能出现视觉障碍

SPI干扰怎样改变我们对视觉场景的讯号处置?我们观察到几个 OFF 细胞中SPI的剧烈变化。由于 OFF 细胞对暗刺激作出反应,而 ON 细胞对明亮刺激作出反应,因此通过 ON 细胞和 OFF 细胞的协调来检查具有鲜明比较的边缘。当 OFF-cell 的SPI急剧减少时,无法明白地检查到具有强烈比较度的边缘,从而导致较高视觉中心的混乱。因此,视网膜的SPI紊乱可能是克唑替尼医治患病者有时出现的病症(如复视和视力模糊)的来源,并且来自视网膜的不正确讯号的传递可能会在更高的视觉中心造成混乱。

本研究存在一些应考虑的局限性。除了使用小鼠模型外,我们没有检测代理对更高视觉中心的影响,例如外侧膝状体核或初级视觉皮层。因此,目前的结果可能无法简明地解释接受克唑替尼(Xalkori)医治的患病者所经历的视觉障碍。此外,尽管本研究中使用的药品浓度与临床情况下使用的 Cmax 水平相当,但许多未知要素可能会影响视网膜中的实际药品浓度。这些要素可能包括血管和眼内区域之间的浓度和/或清除率以及药剂的蛋白质结合能力的差异。在翻译我们的结果时应考虑所有这些问题离体实验进入临床情况。

总之,ALK-酪氨酸激酶抑制剂在离体小鼠模型中影响视网膜神经节细胞水平的光讯号处置,并且克唑替尼(Xalkori)的作用比艾乐替尼的作用更严重,这可能解释了不良反应(视觉障碍)的差异在临床情况下观察到。

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