与赛可瑞、克唑替尼治疗相关的复杂肾囊肿

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所属分类:克唑替尼

在间变性淋巴瘤激酶 ( ALK) 的临床实验中出现了克唑替尼(赛可瑞)医治与肾囊肿发展之间明显的因果关系) 阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC)。对来自四项临床实验的 1375 名患病者的安全数据库中的肾囊肿严重不良事件 (SAE) 报告进行了审核。在三项临床实验中,使用研究患病者≥6个月的扫描进行了盲法、回顾性、独立放射学审核(IRR);评估了肾囊肿发展的凶险要素。在报告为 SAE 的 17 名肾囊肿患病者中,7 名患病者发现有侵犯邻近结构的证据,没有发现癌症的证据。这些患病者通常不需要降低剂量,没有人因为这种 AE 需要永久停用克唑替尼,并且大多数继续医治具有临床好处。在盲法 IRR 中,在 255 名接受克唑替尼医治的患病者中,22%、3% 和 2% 的患病者先前存在简单囊肿、复杂囊肿或两者兼有,区别。在 6 个月的肿瘤评估中,9% 的患病者获得了新的囊肿,2% 的先前存在囊肿的患病者出现了新的囊肿和先前存在的单纯性囊肿扩大 (>50%)。亚洲人似乎在医治中出现新囊肿的风险延长;尤其是韩国人发生囊肿的概率是非亚洲人的 5.18 倍(95% 置信区间,1.51–17.78;P=0.05)。克唑替尼医治似乎与ALK阳性 NSCLC 患病者肾囊肿发展和进展的风险延长有关。虽然建议密切监控,但通常不需要调整剂量,让患病者继续接受克唑替尼医治。

与赛可瑞、克唑替尼治疗相关的复杂肾囊肿

在肺癌或ALK阳性 NSCLC 患病者中,单纯性或复杂性肾囊肿的发生率或患病率之前尚未进行系统评估。最近的一份病例报告描述了一名 49 岁ALK阳性 NSCLC 女性在开始克唑替尼(赛可瑞)医治后约 6 个月出现复杂肾囊肿。由于坚持的临床好处,继续使用克唑替尼,尽管继续医治,但复杂的肾囊肿在 22 个月后消退。回顾性分析 32 例台湾ALK患病者阳性 NSCLC 接受克唑替尼医治,中位随访 493 天,7 例(22%)患病者出现明显的肾脏囊性改变,其中大部分在停用克唑替尼后消退。

与赛可瑞、克唑替尼治疗相关的复杂肾囊肿

来自此处介绍的三项临床实验的 272 名患病者(255 名接受克唑替尼(赛可瑞)医治,17 名接受化学疗法)的 IRR 结果代表了接受克唑替尼医治的ALK阳性 NSCLC患病者肾囊肿发生率的首次大规模系统检测。ALK阳性 NSCLC患病者往往相对年轻(中位年龄∽50 岁)。在该人群中观察到的单纯性囊肿患病率(22%)与该年龄组一般人群的患病率相当。然而,5% 的患病者先前存在复杂性肾囊肿,这表明ALK患病者的复杂性肾囊肿患病率可能相当高。- 阳性 NSCLC 高于一般人群。然而,鉴于在 6 个月的肿瘤评估中评估的 255 名患病者中,9% 的患病者出现了新的囊肿,2% 的患病者同时出现了新的囊肿并且现有囊肿的大小延长超过 50%,克唑替尼在囊肿发展中的因果作用是这似乎是合理的,特殊是因为随机接受化学疗法的 17 名患病者均未出现新的囊肿。克唑替尼似乎不仅与新的肾囊肿形成有关,它还可能在促进现有小型或亚临床囊性病变的进展中发挥作用。

与赛可瑞、克唑替尼治疗相关的复杂肾囊肿

基于对 255 名 IRR 成像盲法患病者中的 193 名进行年龄和种族调整后的逻辑回归模型,未发现克唑替尼(赛可瑞)血浆C谷值,ss是新肾囊肿发展的重要驱动要素,表明肾囊肿发展可能不是与更高的克唑替尼血浆暴露相关。尽管报告为 SAE 的 17 名肾囊肿患病者中有 13 名的克唑替尼C谷值中位数似乎高于ALK阳性 NSCLC患病者的一般人群,但其中11 名是亚洲患病者,已知其血浆克唑替尼暴露量普遍高于非亚裔。值得注意的是,报告为 SAE 的 17 名肾囊肿患病者中有 6 名是韩国人(35%),而韩国种族是在 IRR 患病者群体中发现与克唑替尼医治后出现新肾囊肿显着相关的唯一要素。逻辑回归模型(该模型纳入的 193 名患病者中,71 名是亚洲人,其中 43 名是韩国人)。然而,由于样本量小,应小心解释这些结果;该分析无法区分韩国人患肾囊肿的风险延长是否仅与种族有关,或者是否还涉及其他要素,例如年龄、性别、肾功能或克唑替尼暴露。但是,自执行 IRR 以来,PROFILE 1014 的结果已经可用。本研究的 AE 数据支持这些观察结果(辉瑞公司,存档数据):在 171 名接受克唑替尼医治的患病者中(中位坚持时间为 47.4 周),77 名亚洲人中有 6 名(8%)报告了肾囊肿:其中 4 名30 名韩国人 (13%)、27 名国内人中的一名 (4%) 和 14 名日本人中的 0 名。六名亚洲人报告了一名肾囊肿,其地理起源没有进一步说明。在 94 名接受克唑替尼医治的非亚洲人中,2 名患病者(2%)报告了肾囊肿。此外,在 PROFILE 1014 中,一名接受克唑替尼医治的 69 岁白人女性在克唑替尼医治开始后约 1 年报告了源自双侧复杂肾囊肿的腹部脓肿的 SAE。在接受化学疗法的 169 名患病者中(中位坚持时间为 18.0 周),1 名国内患病者(1%)报告了肾囊肿。

克唑替尼(赛可瑞)延长肾囊肿风险的机制目前尚不明白。克唑替尼是一种有效的 ALK、MET、ROS1 和 RON 抑制剂(辉瑞公司,存档数据)。HGF,唯一已知的MET配体,参与胚胎发育、组织再生和肿瘤进展。在肾脏中,HGF 在系膜和间质基质细胞中表达,它们是间充质细胞,而 MET 在非间充质细胞中表达,例如肾小管上皮细胞。有限数量的报告表明 HGF-MET 讯号轴在肾囊肿的发生中的激活,该途径已被确定为肾细胞癌的可能医治靶点。然而,这些观察结果表明克唑替尼应该抑制而不是诱导囊肿形成,因此不提供与克唑替尼医治相关的肾囊肿形成机制。

总之,虽然ALK阳性 NSCLC 本身可能构成复杂性肾囊肿发展的主要凶险要素,但克唑替尼(赛可瑞)医治似乎与患有肾囊肿的患病者发生和进展的风险延长有关。ALK阳性非小细胞肺癌。在某些情况下,这会导致需要引流的邻近组织的囊性侵入。虽然建议密切监控,但通常不需要调整剂量,让患病者继续从克唑替尼医治中受益。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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