克唑替尼(Crizotinib)诱导的免疫原性细胞死亡

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所属分类:克唑替尼

免疫原性细胞去世 (ICD) 将垂死的癌细胞转化为医治性疫苗并刺激抗癌免疫反应。在这里,我们揭示了将高剂量 (10 μM) 克唑替尼(Crizotinib)鉴定为 ICD 诱导酪氨酸激酶抑制剂的无偏筛选结果,该抑制剂在与非 ICD 诱导化学疗法药品(如顺铂)结合时具有出色的抗癌活性。顺铂和大剂量克唑替尼联用可在非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞中诱导 ICD,并有效控制不同(可移植、致癌或致癌基因诱导的)原位 NSCLC 模型的生长。这些抗肿瘤作用与 T 淋巴细胞浸润延长有关,并被 T 细胞耗竭或干扰素-γ 中和所消除。克唑替尼联合顺铂导致肿瘤中 PD-1 和 PD-L1 表达延长,与 NSCLC 对 PD-1 抗体免疫医治的强烈敏感性相结合。因此,由常规化学疗法和克唑替尼组成的序贯联合医治,然后是免疫检测点阻断可能对 NSCLC 有效。

克唑替尼(Crizotinib)诱导的免疫原性细胞死亡

用克唑替尼(Crizotinib)医治的 NSCLC 的发病概率相当低,因为这些恶性肿瘤中只有 1% 有ROS1重排并且只有 4-5% 携带ALK基因重排。这类 NSCLC 患病者通常是患有腺癌的非吸食烟草者,已在一线接受克唑替尼医治(仅针对 ALK 阳性恶性肿瘤),一旦肿瘤对克唑替尼产生耐受药物性和重复发,则使用其他 TKI 抑制剂,例如色瑞替尼。通常,克唑替尼耐受药物伴随着 ALK 的二次突变、ALK融合基因的扩增或其他致癌激酶(如 KIT 或 EGFR)的异常激活.尽管克唑替尼偶尔会介导对携带激活 MET 突变的 NSCLC 的作用,但它通常对医治缺乏可能被克唑替尼抑制的致癌激酶的 NSCLC 无效。因此,现有证据表明,克唑替尼是通过抑制 ALK、ROS1 或 MET 来介导其抗癌作用的。

克唑替尼(Crizotinib)诱导的免疫原性细胞死亡

在这里,我们提出克唑替尼(Crizotinib)还具有脱靶效应,这种效应在基于顺铂的化学疗法中变得明显,并且能够被利用来医治不具有任何经典克唑替尼靶标的 NSCLC。事实上,当与 CDDP(或另一种化学医治剂,如丝裂霉素 C)联用时,克唑替尼对 sc 和原位 TC1 或 LLC1 NSCLC 以及更真实的 NSCLC 模型有效,这些模型是由化学致癌作用或条件激活突变 Kras 并删除了 Trp53。在所有这些模型中,克唑替尼联合 CDDP 引发起了抗肿瘤免疫反应的迹象,如肿瘤 T 细胞浸润的延长所示。从系统中去除 T 淋巴细胞减少了组合方案的功效。对免疫浸润的分析支持改善局部免疫紧张(如 CD8+CTL 与 Foxp3+的比率延长所示)Tregs),以及肿瘤浸润性 T 细胞产生的 IFNα 延长。事实上,IFNγ的中和足以消除克唑替尼和CDDP联合医治的有益效果。更重要的是,克唑替尼和 CDDP 的联合作用导致 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 的肿瘤内上调。事实上,克唑替尼加 CDDP 使肿瘤对使用阻断 CTLA-4 和 PD-1(或单独的 PD-1)的抗体的免疫治疗方法敏感,从而能够诱导持久的免疫反应,并完全治愈大多数已建立的原位 NSCLC。

克唑替尼(Crizotinib)诱导的免疫原性细胞死亡

至于克唑替尼(Crizotinib)促进抗肿瘤免疫反应诱导的机制,似乎 (R)-克唑替尼 (TKI) 比其立体异构体 (S)-克唑替尼 (nudix 水解酶 1 的抑制剂,NUDT1,核苷酸泳池消毒酶)。通过同时抑制几种酪氨酸激酶(即 ALK、ROS1、MET 和 JAK2),(R)-克唑替尼联合 CDDP(或丝裂霉素 C)在各种人和小鼠 NSCLC 中诱导 ICD 的所有分子和功能标志细胞系,即使这些细胞缺乏 ALK 或 ROS1 的激活突变。这是特定于药品组合的,这意味着克唑替尼(Crizotinib)、CDDP 或丝裂霉素 C 不会自行诱导 ICD;只有当克唑替尼与化学疗法药品联用时,才能获得这种效果。去除 ICD 所需的任何已知 DAMP,包括 ANXA1、ATP、CALR 或 HMGB1,消除了克唑替尼加 CDDP 处置的 NSCLC 细胞在疫苗接种试验中引发抗肿瘤免疫反应的能力。

在导致克唑替尼(Crizotinib)被批准用于医治携带 ALK 和 ROS1 激活染色体易位的 NSCLC 亚类的临床实验中,该药品通常与 CDDP 进行对比,但不与 CDDP联用。因此,没有关于联合医治在 NSCLC 中可能收益的信息。只有少数接受克唑替尼医治的 ALK 重排 (ALK+) NSCLC 对 PD-1 阻断有反应。临床前证据表明 ICD 诱导细胞毒剂(如奥沙利铂和环磷酰胺,特殊是如果联用)可使 NSCLC 对 CTLA-4/PD-1 阻断敏感。重要的是,纳武利尤单抗在对一线化学疗法有反应的 NSCLC 患病者中特殊有效,这表明这也可能适用于患病者。此外,不同的化学疗法方案能够有利地与 ICB 结合用于医治转移扩散性NSCLC。基于这些前提,可能会尝试推断在此处描述的小鼠模型中获得的结果,以设计一项临床实验,其中 NSCLC 患病者将接受标准化学疗法联合克唑替尼(这与ALK和ROS1的状态无关),其次是 ICB。值得注意的是,在小鼠中,克唑替尼(Crizotinib)能够安全地给药而没有任何明显的毒性,从而在血浆、肺组织和肿瘤中高达 10 μM 的浓度,该剂量有效地在缺乏ALK重排的癌细胞中诱导 ICD 标志。此外,当首先给予克唑替尼和化疗时,未观察到毒性,一周后当克唑替尼水平降至检查限以下时给予免疫医治。因此,PD-L1克唑替尼给药 2 天后,肝脏中的 mRNA 表达延长,但一周后恢复到基础状态。因此,序贯方案能够避免导致克唑替尼与 PD-1 靶向抗体 nivolumab 共同给药的临床实验提前终止的毒性。

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