肝功能损害对赛可瑞、克唑替尼的影响

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所属分类:克唑替尼

这项 1 期研究评估了肝功能损害对晚后期恶性肿瘤患病者克唑替尼(赛可瑞)药代动力学和安全特性的影响。

肝功能损害对赛可瑞、克唑替尼的影响

方式

肝功能损害对赛可瑞、克唑替尼的影响

根据修改后的国家恶性肿瘤研究所器官功能障碍工作组标准和组分配[正常(A1 和 A2)、轻度(B)、中度(C1 和 C2)或重度(D)] 分类别的肝功能对患病者进行给药。主要药代动力学终点包括浓度-时间曲线下面积,即每天暴露量(AUC每天)和稳态时的最大血浆浓度(Cmax )。安全特性终点包括不良事件的类别、发生率、严重性以及与克唑替尼的关系。

肝功能损害对赛可瑞、克唑替尼的影响

结果

肝功能正常患病者的每天AUC和Cmax区别为7107 ng/mL 和 375.1 ng/mL (A1) 和 5422 ng/mL 和 283.9 ng/mL (A2)。B、C2 和 D 组与 A1 组的调整几何平均值的每天AUC和Cmax比率区别为 91.12 和 91.20、114.08 和 108.87 以及 64.47 和 72.63。75% 的患病者发生任何级别的医治相关不良事件 (TRAE);25% 发生 3/4 级 TRAE,包括疲劳 (6%)、低钠血症 (5%) 和高胆红素血症 (3%)。

结论

对于轻度肝功能不全的患病者,不建议调整已批准的 250 毫克 每天两次 (BID) 克唑替尼剂量。中度肝功能不全患病者的推荐剂量为 200 毫克 BID,重度肝功能不全患病者每天剂量不应超过 250 毫克。肝功能损伤组的不良事件似乎一致。

本研究的主要目的是评估肝功能损伤对晚后期恶性肿瘤患病者克唑替尼(赛可瑞)稳态 PK 和安全特性的影响。肝功能正常患病者(A1 组和 A2 组)区别接受克唑替尼 200 毫克 BID 和 250 毫克 BID 剂量的稳态 CL/F 相似,表明肝功能正常患病者 200 和 250 毫克 BID 之间的线性 PK .克唑替尼在轻度肝功能不全患病者(B 组)中的 PK 与肝功能正常的匹配对照患病者(A1 组)相当,在稳态下观察到相似的 CL/F,表明轻度肝功能不全没有影响或影响很小关于克唑替尼的 PK。C 组第 1 程度接受克唑替尼 250 毫克 QD 医治的患病者的初步 PK 数据显示,全身总暴露量约为正常对照组(A1 组)暴露量的一半。这表明接受 250 毫克 QD 给药的中度肝功能不全患病者口服克唑替尼后的消除与接受 250 毫克 BID 给药的肝功能正常患病者相当。因此,根据这些 PK 结果,250 毫克 BID 的克唑替尼剂量将被认为是中度肝功能不全患病者的合适剂量。然而,尚未确定当剂量从 250 毫克 QD 延长到 250 毫克 BID 时,对于中度肝功能不全的患病者是否会出现线性 PK 关系。所以,

当中度肝受损患病者的剂量从 250 毫克 QD(C1 组)延长到 200 毫克 BID(C2 组)时,克唑替尼(赛可瑞)的总暴露量以超过剂量比例的方法延长(平均 AUC每天从 2305 延长到 8108 ng h/mL),表明克唑替尼在 250 毫克 QD 和 200 毫克 BID 之间测试的中度肝功能不全患病者中的非线性 PK。

当接受相同剂量的 200 毫克 BID 克唑替尼(赛可瑞)时,与肝功能正常的匹配对照组(A2 组)相比,中度肝功能不全患病者(C2 组)表现出更高的全身暴露量和更低的清除率,这表明患病者对克唑替尼的总体消除降低伴有中度肝功能损害。此外,接受 200 毫克 BID 克唑替尼(C2 组)的中度肝功能不全患病者(C2 组)与接受 250 毫克 BID 剂量的肝功能正常患病者(A1 组)观察到的克唑替尼总全身暴露量相当。

接受克唑替尼(赛可瑞) 250 毫克 QD 的严重肝功能不全患病者(D 组)的克唑替尼总全身暴露量低于接受 250 毫克 BID 剂量的正常肝功能不全患病者(A1 组)观察到的量,但高于在患病者中观察到的量中度肝功能不全接受 250 毫克 QD(C1 组)。基于这一观察结果和上述经验,在中度肝功能不全患病者中将剂量从 250 毫克 QD 延长到下一个剂量水平 200 毫克 BID,不推荐超过 250 毫克 QD 的克唑替尼剂量,并且尚未在患病者中进行测试伴有严重的肝功能损害。

这项研究的结果表明,肝功能不全患病者中克唑替尼(赛可瑞)代谢为 PF-06260182 的阶段低于肝功能正常的患病者,这从肝功能不全患病者(轻度、中度或重度)。

D 组克唑替尼(赛可瑞)的未结合分数平均值 (0.03523) 与肝功能正常的患病者相似(A1 组和 A2 组区别为 0.03624 和 0.03066)。然而,应该注意的是,D 组中蛋白质结合的变异性(46%)高于其他肝功能组(34% 或更低),并且 D 组中可进行 PK 评估的患病者数量最少(n= 6)。因此,应小心解释 D 组的结果。此外,蛋白质结合变化不太可能与肝功能损伤阶段相关,因为 B 组和 C2 组的平均未结合分数相似。

克唑替尼(赛可瑞)通常是能够耐受的,并且通过中断给药、降低剂量和/或标准药品医治能够控制 TRAE。大多数 TRAE 为 1 级或 2 级。与 TRAE 相关的永久医治中断频率较低(< 5%),本研究中观察到的安全特性概况与已知的克唑替尼安全特性概况基本一致。此外,根据肝功能损害的阶段,AE 的频率没有差异。

这项研究的结果,基于在不同阶段肝功能损伤患病者中观察到的血浆暴露,表明克唑替尼(赛可瑞)能够通过适当的剂量调整给予肝功能损伤患病者。对于轻度肝功能不全的患病者,不建议调整剂量。建议有中度肝功能损害的患病者以 200 毫克 BID 开始克唑替尼。严重肝功能不全患病者的克唑替尼剂量不应超过 250 毫克 QD。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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