赛可瑞、克唑替尼的入脑效果好吗

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所属分类:克唑替尼

中枢神经系统是接受赛可瑞/克唑替尼医治的患病者常见的重复发部位,推测与脑脊液 (CSF) 中克唑替尼浓度低有关。我们的患病者接受了间变性淋巴瘤激酶阳性 IIA 期肺腺癌的外科手术医治。他的恶性肿瘤因脑转移扩散和癌性脑膜炎重复发。我们开始了全脑放射医治 (WBRT),随后给予了克唑替尼。第15天血浆中克唑替尼浓度为158 ng/mL,脊髓液中浓度为4.32 ng/mL。WBRT 可提高 CSF/血浆克唑替尼浓度比;因此,临床医生可能会考虑在克唑替尼开始之前进行 WBRT。

赛可瑞、克唑替尼的入脑效果好吗

一名 61 岁的男性主诉复视和失禁就诊于我院。他有EML4-ALK融合的IIA期肺腺癌病史,经免疫组织化学和荧光原位杂交证实,经右下肺叶切除术和辅助化学疗法(顺铂和长春瑞滨)医治。他还有丙肝和肝硬化病史。

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体格检测发现左侧动眼神经麻痹和肛周感觉障碍。脑膜刺激不明显。头部计算机断层扫描 (CT) 显示他的右后叶有结节性病变,提示肺癌重复发并伴有脑转移扩散。由于除了脸、手和脚外,他全身都有纹身,因此无法使用脑磁共振成像进行进一步检测。脑脊液的细胞学分析显示腺癌阳性,逆转录聚合酶链反应显示该腺癌对ALK融合基因呈阳性。我们临床诊疗断定为肺癌脑转移扩散和癌性脑膜炎患病者。

赛可瑞、克唑替尼的入脑效果好吗

我们开始对患病者进行全脑放射医治 (WBRT)。尽管进行了放射医治,他的病症还是恶化严重了,他患上了吸入性肺炎。头部 CT 显示放射性疗法 1 个月后肿瘤进展。在肺炎改善后,我们开始每日两次吃 250 毫克 克唑替尼。克唑替尼医治 1 个月后复视改善,头部 CT 显示转移扩散灶变小。脑脊液的细胞学分析现如今对恶性细胞呈阴性。第 15 天 CSF 和血浆中的赛可瑞/克唑替尼浓度区别为 4.32 ng/mL 和 158 ng/mL。尽管这种药品有效,但由于克唑替尼开始两个月后 3 级 AST/ALT 上升,我们不得不停用克唑替尼。复视恶化严重,再次观察到意识障碍。头颅CT未见明显变化。药副作用改善后,我们重新开始吃 200 毫克 克唑替尼,每日两次(80% 剂量)。但患病者病情恶化严重,再次给药1个月后死于癌性脑膜炎。

我们无法使用其他 ALK-TKI,因为赛可瑞/克唑替尼是当时唯一可用于 ALK 阳性 NSCLC 的药品。

该病例有两个重要的临床发现。首先,在我们的患病者中观察到 CSF 中的赛可瑞/克唑替尼浓度较低,这与文献中报道的 3 例 ALK 阳性 NSCLC 病例的发现一致。其次,WBRT 可能会略微提高 CSF 中的克唑替尼浓度。

关于第一个发现,我们注意到在本病例中,第 15 天 CSF 和血浆中的克唑替尼浓度区别为 4.32 ng/mL 和 158 ng/mL;因此,脑脊液与血浆的浓度比为 0.026。同样,科斯塔等人。报道了 CSF 和血浆中的赛可瑞/克唑替尼浓度区别为 0.616 ng/mL 和 237 ng/mL,Metro 等人。报道了 2 名患病者的 CSF 克唑替尼血浆浓度区别为 0.35 ng/mL 和 0.80 ng/mL,血浆中浓度区别为 587 ng/mL 和 800 ng/mL 。相比之下,据报道,艾乐替尼穿透中枢神经系统,并且在脑脊液和血浆中艾乐替尼浓度之间存在线性关系。克唑替尼和艾乐替尼都是油溶性药品;然而,就油/水系数而言,艾乐替尼的油溶解度高于克唑替尼。虽然克唑替尼是 P-糖蛋白外排转运蛋白的底物,但艾乐替尼不是。这些特点导致了克唑替尼和艾乐替尼在 CSF 浓度和医治结果方面的差异。

迄今为止美国FDA局(FDA)批准的 ALK-TKI,克唑替尼和色瑞替尼是 P-糖蛋白外排转运蛋白的底物,而艾乐替尼是唯一不是其底物的 ALK-TKI。克唑替尼是唯一被 FDA 批准用于医治具有ROS1突变的晚后期非小细胞肺癌的药品。据报道,克唑替尼在体外的半数最大抑制浓度为36-108 ng/mL,高于 CSF 中报道的浓度。虽然科斯塔等人。表明即使在 CSF 中使用低浓度的克唑替尼,中枢神经系统也会受益,应考虑在克唑替尼之前进行 WBRT 以提高药品浓度。

结论

赛可瑞/克唑替尼仍然是医治 ALK 融合蛋白或ROS1突变阳性 NSCLC 患病者的关键药品。然而,在本例中,由于 CSF 中的克唑替尼浓度低,医治尝试失败,这与之前报道的三个病例中的观察结果相似。由于 WBRT 可能会延长 CSF 中的克唑替尼浓度,临床医生应考虑在开始克唑替尼之前进行 WBRT。

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