高剂量吉非替尼(Gefitinib)治疗软脑膜转移患者

  • A+
所属分类:吉非替尼
摘要

  非小细胞肺癌 (NSCLC) 中软脑膜转移扩散 (LM) 的有效医治选择很少。本研究评估了高剂量 吉非替尼 (Gefitinib)在携带EGFR突变或先前对 EGFR-TKI 系统反应的 NSCLC LM 患病者中的可行性。   方式   这一新型吉非替尼(Gefitinib)给药方案的 I 期开放标签

非小细胞肺癌 (NSCLC) 中软脑膜转移扩散 (LM) 的有效医治选择很少。本研究评估了高剂量吉非替尼(Gefitinib)在携带EGFR突变或先前对 EGFR-TKI 系统反应的 NSCLC LM 患病者中的可行性。

高剂量吉非替尼(Gefitinib)治疗软脑膜转移患者

高剂量吉非替尼(Gefitinib)治疗软脑膜转移患者

方式

高剂量吉非替尼(Gefitinib)治疗软脑膜转移患者

这一新型吉非替尼(Gefitinib)给药方案的 I 期开放标签试验采用 3+3 设计。符合条件的患有 LM 的 NSCLC 患病者具有已知的EGFR突变和/或先前对 EGFR-TKI 的反应。患病者交替使用 2 周的每天大剂量吉非替尼(剂量水平:750 毫克、1000 毫克、1250 毫克)和 2 周的维持医治(每天 500 毫克)。主要终点是安全特性和毒性。次要终点包括总生存期 (OS)、神经系统无进展生存期、放射学反应和脑脊液 (CSF) 中的细胞学反应。

结果

七名患病者接受了医治:3 名 750 毫克 剂量水平,4 名 1000 毫克 剂量水平。在 750 毫克 剂量水平下没有 DLT,在 1000 毫克 剂量水平下没有 DLT(中毒性表皮坏死松解症)。该研究因应计缓慢而关闭。中位神经学 PFS 为 2.3 个月(范围 1.6-4.0 个月);中位 OS 为 3.5 个月(范围 1.6-5.1 个月)。虽然没有放射学记录的 LM 疾病缓解,但有 4 名患病者的神经系统病症有所改善。一名患病者清除了 CSF 中的 NSCLC 细胞,而另外 2 名患病者的 CSF 中恶性细胞降低。

结论

尽管 MTD 由于积累缓慢而未定义,但本研究提供了有关高剂量吉非替尼(Gefitinib)作为适度缓解 LM 和已知EGFR突变的 NSCLC 患病者的医治选择的耐受性和 CSF 渗透性的重要信息。

软脑膜转移扩散通常是肺癌患病者的一个严重发现,没有坚持有效的医治选择。此外,在接受 EGFR-TKI 医治的EGFR突变患病者中,这个问题可能会变得越来越普遍。首先,与EGFR野生型患病者相比,这些患病者的总生存期往往更长,从而使他们有更长的时间发展为中枢神经系统的转移扩散:最初接受EGFR突变医治的患病者的中位生存期EGFR-TKI 超过 24 个月,而野生型患病者的总生存期通常不到一年。此外,有证据表明接受 EGFR-TKI 医治的患病者发生 LM 风险延长的趋势。在一项对比一线 EGFR-TKI 与化学疗法患病者中枢神经系统进展风险的回顾性研究中,EGFR-TKI 组 24 个月时 LM 的精算风险为 10%,而化学疗法组为 6%组。一个单独的回顾性病例系列发现,9% 的EGFR突变肿瘤和脑转移扩散患病者会继续发展为软脑膜转移扩散。因此,虽然这似乎是一个狭窄的人群,但该患病者队列的任何潜在医治选择都将是一个重要的进步。

在这项试验中,我们评估了大剂量吉非替尼(Gefitinib)的使用,每日给予 2 周,然后进行为期 2 周的 500 mg/天的低剂量医治。由于试验积累缓慢,该吉非替尼(Gefitinib)给药方案的最大耐受剂量 (MTD) 尚未完全确定;特殊是在已知EGFR的患病者中发展软脑膜转移扩散的狭窄资格要求突变限制了可用的招募池,但已经生成了药代动力学和安全特性数据。首先,当以交替方法(高剂量 2 周,低剂量 2 周)给予吉非替尼时,缓慢累积阻止正式定义 MTD,但 750 毫克 剂量水平耐受性良好,没有任何剂量限制性毒性,客观改善是在那个剂量水平上看到。其次,在 750 毫克 和 1000 毫克 剂量水平下,吉非替尼以 14.7 – 143.1 nM 的浓度坚持渗透到 CSF 中,接近已知的吉非替尼在EGFR突变细胞系中的 IC50 (40 nM) 。虽然在 1000 毫克 剂量水平医治的四名患病者中有一名确实出现了剂量限制性毒性,但该队列的进一步扩展因应计缓慢而受阻。将来,对每位患病者进行多次采样将有助于了解 PK 曲线的任何时间依赖性变化。EGFR TKI 系统性疾病的休息时间也没有被记录下来,这可能是未来研究评估反应的一个重要变量。

最后,七名患病者中有四名在医治后临床病症有所改善,三名患病者的脑脊液中恶性细胞降低。虽然生存期改善有限,但该试验的总体中位生存期(3.5 个月)并不像先前肺癌 LM 患病者系列报道的结果那样惨淡。然而,小样本量限制了广泛的推广,需要更多的研究来充分评估替代给药方案的价值。

在没有其他有效的 LM 医治选择的情况下,临床上可使用吉非替尼(Gefitinib)的国家的医生考虑对 LM 的 NSCLC 患病者使用高剂量吉非替尼,每日 750 毫克 连续 14 天,随后 500 毫克 连续 14 天是合理的和一个已知的致敏EGFR突变。先前的尸检表明,这些患病者的 CNS 转移扩散灶通常对 EGFR-TKI 医治仍然敏感,并且这项研究表明,在这种剂量和方案下,可以始终如一地高达足够的吉非替尼 CSF 浓度。总的来说,目前的研究和其他已发表的报告表明高剂量 EGFR-TKI (如吉非替尼和厄洛替尼)的策略能够高达足够的 CSF 浓度,以有效医治软脑膜转移扩散的其他不祥发展。在吉非替尼尚未商业化的地方,脉冲高剂量厄洛替尼已在临床上进行了研究,可能是一种替代考虑。

随着EGFR突变检查的应用越来越广泛,越来越多的突变阳性患病者被识别并接受 EGFR-TKI 医治,这一人群中的软脑膜转移扩散可能成为一个更重要的临床问题。展望未来,确定软脑膜转移扩散的反应是否可能与峰值而不是稳态浓度、曲线下面积或脑脊液隔室中细胞的特定基因型/表型更相关,这将是一件有趣的事项。可能会出现耐受药物机制,包括新的突变或克隆选择等等。应考虑对这些策略进行进一步研究,以对抗或预先防范肿瘤EGFR初始致敏突变患病者中枢神经系统疾病的发展。

【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: