RAC1抑制作为易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)耐受药物的医治靶点-

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  尽管表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),包括吉非替尼( 易瑞沙 ),在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中提供了显着的临

  尽管表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),包括吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa)),在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者中提供了显着的临床好处,但已知耐受药物性的获得会限制EGFR-TKI 医治的治疗效果。在这项研究中,我们证明了 EGF-EGFR 讯号在 NSCLC 细胞迁移中的参与以及 RAC1 在 EGFR 介导的 NSCLC 进展中的需要。我们通过使用 RAC1 的基因沉默或在 EGFR 突变的 NSCLC 细胞中诱导组成型活性 RAC1,显示了 RAC1 通路在细胞迁移或片状伪足形成中的重要作用。重要的是,RAC1 抑制抑制了 EGFR 突变 NSCLC 细胞的体外迁移和生长,以及体内生长即使在吉非替尼(gefitinib)耐受药物细胞中。此外,RAC1 抑制的这些抑制是通过 MEK 或 PI3K 独立机制介导的。总的来说,这些结果为通过靶向 RAC1 通路克服 NSCLC 患病者对 EGFR-TKI 的耐受药物性来控制恶性肿瘤进展开辟了新的机遇。

  在这项研究中,我们确定了 RAC1 对于表达 EGFR 突变的 NSCLC 细胞系 PC-9 细胞中细胞迁移和生长的重要性。重要的是,小分子RAC1抑制剂NSC23766能有效地抑制这两种细胞迁移和生长,即使在耐吉非替尼(gefitinib)-RPC-9和PC-9 HGF细胞在体外,和抑制耐吉非替尼(gefitinib)NSCLC肿瘤生长的体内,这意味着RAC1抑制是吉非替尼(gefitinib)耐受药物 NSCLC 的有吸引力的医治靶点。

  包括吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))在内的几种 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 已被批准用作 EGFR 突变 NSCLC 的分子靶向恶性肿瘤药物,并有望为 NSCLC 患病者提供显着的临床好处。尽管 NSCLC 患病者对 EGFR-TKI 有实质性反应,但存在一个临床障碍,即表达 EGFR-TKI 的突变型 NSCLC 经常通过继发性 EGFR 突变、HGF 过表达或 MET 扩增获得对 EGFR-TKI 的耐受药物性,因此限制了 EGFR-TKI 的治疗效果。因此,确定一种替代策略来抑制吉非替尼(gefitinib)耐受药物 NSCLC 中的肿瘤生长和转移扩散,以建立一种针对 EGFR-TKI 耐受药物性的新医治方式至关重要。类似于在肿瘤生长的抑制其有限的功效,我们观察到吉非替尼(gefitinib)对细胞迁移在耐吉非替尼(gefitinib)的NSCLC细胞有限影响,表明 EGFR 介导的讯号除了提供生长讯号外,还调节 PC-9 细胞中的细胞运动。重要的是,我们明白地证明了 RAC1 抑制剂 NSC23766 不仅可以抑制亲本吉非替尼(gefitinib)敏感 PC-9 细胞中的细胞迁移和增殖,还可以抑制吉非替尼(gefitinib)抗性细胞中的细胞迁移和增殖。此外,NSC23766 能够在体内抑制对吉非替尼(gefitinib)耐受药物的 NSCLC 肿瘤的生长。这些结果强烈支持 RAC1 是抑制 NSCLC 患病者肿瘤进展以克服对 EGFR-TKI 耐受药物性的有吸引力的靶标。

  我们的结果还表明 RAC1 介导的讯号通路独立于 EGFR 介导的其他下游通路,例如 PI3K-Akt 通路或 MEK1/2-ERK1/2 通路,它们似乎不参与PC-9 细胞的细胞迁移。因此,我们推测 EGF-EGFR 讯号通路直接通过 RAC1 活性增强细胞迁移。在敲除 RAC1 或通过蛋白质印迹处置 RAC1 抑制剂后,我们还能够检查到 Akt 和 ERK1/2 磷酸化没有变化。鉴于即使在 MEK 抑制剂和 PI3K 抑制剂存在的情况下,RAC1 抑制剂也显示出进一步的生长抑制。靶向 RAC1、MEK 和 PI3K 的多种激酶抑制可能是一种有吸引力的策略,能够互补地抑制 NSCLC 细胞(包括对 EGFR-TKI 具有抗性的细胞)的生长和转移扩散。

  除了 EGFR 突变的 NSCLC 细胞外,EGFR 野生型细胞中的细胞生长也能够被 RAC1 抑制剂 NSC23766 抑制。尽管与 EGFR 突变的 NSCLC 细胞相比,它的抑制不是很显着。RAC1 抑制剂已显示通过诱导细胞周期停滞来抑制 EGFR 野生型 NSCLC 细胞中的细胞生长,这得到 EGFR 突变型 NSCLC 细胞中细胞周期蛋白 D1 的降低的支持。此外,在 RAC1 抑制剂处置的 EGFR 突变细胞中也检查到细胞去世的诱导。这些发现表明 EGFR-RAC1 轴通过诱导细胞周期停滞和细胞去世在具有 EGFR 活性突变的 NSCLC 细胞中更为关键。

  关于靶向 RAC1 通路在 NSCLC 医治中的临床意义,据报道,在 NSCLC 标本中经常检查到 RAC1
RAC1抑制作为易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)耐受药物的医治靶点-
的过度表达,并且 RAC1 表达与 TNM 分期和 NSCLC 的淋巴结转移扩散之间存在关联。考虑细胞生长和迁移的RAC1依赖性调节被称为是在非NSCLC型与异常EGFR活性,恶性肿瘤相关RAC1通常在恶性肿瘤发展和转移扩散中起重要作用。RAC1 也被认为是除 EGFR 之外的许多其他受体酪氨酸激酶的下游分子所必需的,包括乳腺癌细胞中的 ErbB2。事实上,我们观察到 RAC1 抑制剂对过表达 ErbB2 的人乳腺癌细胞系 BT-474 乳腺癌细胞的细胞迁移的抑制(数据未显示);因此,RAC1 参与恶性肿瘤进展不应是 EGFR-NSCLC 轴的特定目标,而是能够普遍适用于其他恶性肿瘤相关的 RTK 失调。总的来说,本研究开辟了靶向 RAC1 通路以控制 EGFR 突变 NSCLC 的疾病进展以克服对 EGFR-TKI 耐受药物性的新医治潜力。

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