高剂量易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)肺癌软脑膜转移扩散患病者-

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摘要

  非小细胞肺癌(NSCLC)软脑膜转移(LM)的有效治疗选择很少。本研究评估了大剂量 易瑞沙 /吉非替尼对携带EGFR突变或先前对 EGFR-TKI 全身反应

  非小细胞肺癌(NSCLC)软脑膜转移扩散(LM)的有效医治选择很少。本研究评估了大剂量易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)对携带EGFR突变或先前对 EGFR-TKI 全身反应的非小细胞肺癌 LM 患病者的可行性。

  方式

  该新型吉非替尼(gefitinib)给药方案的 I 期开放标签试验采用 3+3 设计。符合条件的 LM NSCLC 患病者具有已知的EGFR突变和/或先前对 EGFR-TKI 的反应。患病者交替接受 2 周大剂量每天吉非替尼(gefitinib)(剂量水平:750 mg、1000 mg、1250 mg)和 2 周维持医治(每天 500 mg)。主要终点是安全特性和毒性。次要终点包括总生存期(OS)、神经系统无进展生存期、放射学反应和脑脊液(CSF)细胞学反应。

  结果

  7 名患病者接受了医治:3 名在 750 mg剂量水平,4 名在 1000 mg剂量水平。在 750 毫克 剂量水平没有 DLT,在 1000 毫克 剂量水平有一个 DLT(中毒性表皮坏死松解症)。该研究因应计缓慢而关闭。中位神经学 PFS 为 2.3 个月(范围 1.6-4.0 个月);中位 OS 为 3.5 个月(范围 1.6-5.1 个月)。虽然没有放射学记录的 LM 疾病缓解,但 4 名患病者的神经系统病症有所改善。一名患病者清除了 CSF 中的 NSCLC 细胞,而另外 2 名患病者的 CSF 中恶性细胞降低。

  结论

  尽管 MTD 由于缓慢增长而未定义,但该研究提供了关于高剂量易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)作为适度姑息医治 LM 和已知EGFR突变的NSCLC 患病者的医治选择的耐受性和脑脊液渗透的重要信息。

  软脑膜转移扩散通常是肺癌患病者的一个严重发现,目前尚无坚持有效的医治选择。此外,这个问题在接受EGFR-TKI 医治的EGFR突变患病者中可能变得越来越普遍。首先,与EGFR野生型患病者相比,这些患病者的总生存期往往更长,这使他们有更长的时间发展为中枢神经系统转移扩散:最初接受EGFR突变医治的敏感EGFR突变患病者的中位生存期EGFR-TKI 超过 24 个月,而野生型患病者的总生存期通常不到一年。此外,有证据表明接受 EGFR-TKI 医治的患病者发生 LM 的风险有延长的趋势。在一项对比一线 EGFR-TKI 与化学疗法患病者 CNS 进展风险的回顾性研究中,EGFR-TKI 组 24 个月时 LM 的精算风险为 10%,而化学疗法为 6%组。一个单独的回顾性病例系列发现 9% 的EGFR突变肿瘤和脑转移扩散患病者会继续发展为软脑膜转移扩散。因此,虽然这似乎是一个狭窄的人群,但该患病者队列的任何潜在医治选择都将是一个重要的进步。

  在这项试验中,我们评估了高剂量易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)的使用情况,每日给药 2 周,然后是 500 mg/天的低剂量医治 2 周。由于试验进展缓慢,该易瑞
高剂量易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)肺癌软脑膜转移扩散患病者-
沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)给药方案的最大耐受剂量 (MTD) 尚未完全确定;特殊是在已知EGFR患病者中发生软脑膜转移扩散的狭窄资格要求突变限制了可用的招募池,但已经产生了药代动力学和安全特性数据。首先,当以交替方法(高剂量 2 周,低剂量 2 周)给药时,缓慢累积阻止了吉非替尼(gefitinib) MTD 的正式定义,但 750 毫克 剂量水平耐受良好,没有任何剂量限制性毒性,客观改善是在那个剂量水平上看到的。其次,在 750 毫克 和 1000 毫克 剂量水平下,吉非替尼(gefitinib)以 14.7 – 143.1 nM 的浓度坚持渗透到脑脊液中,接近EGFR突变细胞系中吉非替尼(gefitinib)的已知 IC50 (40 nM)。虽然在 1000 毫克 剂量水平下医治的四名患病者中的一名患病者确实出现了剂量限制性毒性,但队列的进一步扩展因缓慢增长而受阻。将来,对每位患病者进行多次采样将延长理解 PK 曲线中任何时间相关变化的价值。此外,系统疾病的 EGFR TKI 停药时间也没有(系统自动过滤词)获,这可能是未来研究中评估反应的一个重要变量。

  最后,七名患病者中有四名在医治后临床病症有所改善,三名患病者的脑脊液中恶性细胞降低。虽然生存几率的改善有限,但该试验中的总体中位生存期(3.5 个月)并不像先前肺癌 LM 患病者系列报告的结果那样令人沮丧。然而,小样本量限制了广泛的推广,需要更多的研究来全面评估替代给药方案的价值。

  在 LM 没有其他有效医治选择的情况下,临床上可使用易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)的国家的医生考虑使用高剂量吉非替尼(gefitinib),每日 750 mg,坚持 14 天,然后对患有 LM 的 NSCLC 患病者使用 500 mg,坚持 14 天是合理的和已知的致敏EGFR突变。先前的尸检表明,这些患病者的 CNS 转移扩散通常对 EGFR-TKI 医治仍然敏感,并且该研究证明了以这种剂量和时间表获得足够的吉非替尼(gefitinib) CSF 浓度的一致能力。总的来说,目前的研究和其他已发表的报告表明高剂量 EGFR-TKI 的策略,如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib),能够高达足够的 CSF 浓度,以有效医治软脑膜转移扩散的不祥发展。在吉非替尼(gefitinib)尚未面市的地方,已经对脉冲高剂量厄洛替尼(erlotinib)进行了临床研究,这可能是另一种考虑。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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