吉非替尼(gefitinib)和卡马替尼的联合医治-

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  间充质-上皮转化因子(MET)/肝细胞生长因子(HGF)轴是EGFR突变的非小细胞肺癌对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗获得性耐药

  间充质-上皮转化因子(MET)/肝细胞生长因子(HGF)轴是EGFR突变的非小细胞肺癌对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)医治获得性耐受药物的关键途径。同源 HGF 配体与 MET 的结合在多种临床前恶性肿瘤模型中诱导受体激活,促进细胞增殖、细胞侵袭和细胞存活。早在 2007 年,Engelman 及其同事证明局灶性MET放大驱动 PI3K 的 ERBB3 依赖性激活和随后对吉非替尼(gefitinib)的耐受药物性。至关重要的是,MET 抑制剂单药治疗方法不足以克服吉非替尼(gefitinib)耐受药物性;需要与 MET 抑制剂和吉非替尼(gefitinib)联合医治,这表明吉非替尼(gefitinib)施加的选择压力会导致癌细胞适应,因此 EGFR 通路或 MET 通路的坚持下游讯号传导足以维持生存,因此需要同时使用两者EGFR抑制剂和MET抑制剂。这些初期的观察预示着小心选择EGFR 的重要性- 突变的 NSCLC 患病者在 MET 抑制剂的临床开发中对主要 EGFR TKI 医治有记录的获得性耐受药物,因为初期调查 MET 抑制剂的令人失望的阴性临床研究主要以未选择的 NSCLC 患病者群体为特点。

  进一步的临床前研究表明,MET 能够与其他几种细胞表面致癌受体酪氨酸激酶(包括 AXL 和 EPHA1)结合,并能够诱导 EGFR 稳定潜在致癌多蛋白复合物,并与多种癌细胞系中的结合伴侣(包括 CDCP1 和 JAK)稳定。在这种情况下,EGFR 下游讯号变得独立于其激酶功能和竞争性 ATP 结合,赋予对 ATP 模拟 EGFR TKI 单一治疗方法的抗性。MET 活性可能以多种方法失调,例如 MET 或 HGF 过表达、MET基因扩增或高基因拷贝数 (GCN)。MET失调的频率已经从具有对EGFR抑制剂依赖于所用方式获得性抗性NSCLC的5-26%之间,从而构成旁EGFR电阻的第二最常见的验证机制EGFRT790M。详细而言,与第一代 EGFR TKI 相比,MET扩增似乎是对第三代 EGFR TKI 奥希替尼(osimertinib)更常见的耐受药物机制。因此,越来越多地使用奥希替尼(osimertinib)作为携带EGFR 的转移扩散性 NSCLC 患病者的一线医治外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变可能会显着延长对有效 MET 抑制剂的临床需求。除了第一代 EGFR TKI 与 MET 抑制剂的组合(目前的研究针对吉非替尼(gefitinib)和卡马替尼)之外,还有初期病例报告表明奥希替尼(osimertinib)和克唑替尼(crizotinib)的组合对具有EGFR TKI 获得性耐受药物的EGFR突变 NSCLC具有临床活性医治。

  MET 的小分子抑制剂在结构、作用机制和选择性方面有很大差异。I 类抑制剂往往对 MET 更具选择性,并以 U 形构象与与 MET 铰链区相邻的激活环结合。II 类抑制剂通常对 MET 的选择性较低,并且当与 MET 的结合跨越从铰链区到 C 螺旋的区域时。I 类和 II 类都是 ATP 竞争性的,但还有其他小分子 MET 抑制剂,例如 tivantinib,它们是 ATP 非竞争性的,对未磷酸化的 MET 具有高亲和力,强烈抑制 MET 自身磷酸化和随后的受体激活。卡马替尼是一种口服生物可利用且有效的 I 型 MET 抑制剂,对 MET 的选择性是其他测试激酶的 10,000 倍以上。2014 年,一项单臂 Ib/II 期研究报告了卡马替尼联合吉非替尼(gefitinib)的可接受的安全特性和有希望的初步临床活性,该研究招募了局部晚后期或转移扩散性EGFR突变的 MET 失调 NSCLC成人患病者,在 EGFR TKI 后进展医治。最近,令人热切期待的整个研究的结果出来了。

  关于当前研究的 MET 生物标志物选择,Ib 期患病者需要将MET扩增定义为大于或等于 5的METGCN 和/或大于或等于 2.0的MET/着丝粒比率,或定义为更大的 MET 过表达大于或等于 50% 具有中等或强染色强度的肿瘤细胞。在完成当前的 Ib 期研究后,研究人员确定卡马替尼的推荐 II 期剂量为每日两次口服 400 mg,与每日口服 250 mg的吉非替尼(gefitinib)一起给药。对于 II 期,患病者最初需要有一个METFISH 检查 GCN 大于或等于 5 或 50% 的肿瘤细胞 MET 免疫组织化学 (IHC) 2+/3+;随后将其修正为大于或等于 4% 或 50% 具有 MET IHC 3+ 的肿瘤细胞的METGCN。IHC 用于评估处置前和处置后样品中下游途径激活的变化,例如磷酸化 (p)-MET、p-ERK、p-AKT 和 p-S6。尽管实时聚合酶链反应 (PCR) 和荧光原位杂交 (FISH) 都能够准确评估MET 的拷贝数,但实时 PCR 无法区分真正的MET扩增和多体性 。MET IHC 倾向于错误地高估MET扩增,而 FISH 和MET/CEP7比率能够更准确地确定真正的基因组扩增。因此,MET基因拷贝数 (GCN) 是用 FISH 确定的,当有额外的肿瘤组织可用时,进行下一代测序以识别和记录特定的MET突变(尽管手稿中没有提到特定的突变)。其他潜在的预测生物标志物包括MET/CEP7比率,但研究人员发现,在当前研究中,METGCN 的反应更符合。

  II 期部分的主要终点是由实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确定的总体反应率 (ORR),在 II 期研究中为 29%
吉非替尼(gefitinib)和卡马替尼的联合医治-
(100 名患病者中的 29 名),在整个 II 期研究中为 27% Ib 期和 II 期研究。虽然 II 期部分 29% 的总体反应率似乎低于预测期望,但一项探索性亚组分析涉及 36 名METGCN 为 6 或更高的生物标志物富集组,反应率为 47%(36 名患病者中的 17 名) )。无进展生存期 (PFS) 因METGCN 而异;对于METGCN 少于四个 PFS 是 3.9 个月,对于METGCN 在四到六个 PFS 之间是 5.4 个月,对于METGCN 大于或等于 6 个 PFS 为 5.5 个月。

  卡马替尼和吉非替尼(gefitinib)的组合相对可耐受,161 名患病者中有 46 名(29%)出现医治相关的 3/4 级不良(系统自动过滤词)(AE),161 名患病者中有 27 名(17%)出现医治中断。在卡马替尼和吉非替尼(gefitinib)之间没有观察到显着的药品互相作用。虽然 3/4 级 AE 的频率相当高,但与临床开发中其他选择性 MET 抑制剂(包括 tepotinib、volitinib 和 glesatinib)的医治相关不良(系统自动过滤词)相比,这是有利的。相比之下,在最近的 GEOMETRY mono-1 试验中,84% 接受卡马替尼的患病者出现 AE,三分之一的患病者出现 3/4 级 AE。

  目前的研究表明,在EGFR突变的 MET 失调的 NSCLC 中,卡马替尼和吉非替尼(gefitinib)的组合存在医治上限。IHC 用于评估关键下游标志物(包括 p-MET、p-ERK、p-AKT 和 p-S6)激活的变化,并且在使用的剂量下,能够证明对该途径的出色抑制。尽管如此,即使在METGCN 大于或等于 6 且 ORR 为 47%的患病者亚组中,PFS 也非常短暂,仅为 5.5 个月,没有长期反应者。缺乏持久的反应引发起了人们对可能的肿瘤异质性的担忧,导致对医治的不同反应以及通过未知机制的快速获得性耐受药物,尽管同时有效的 EGFR 和 MET 阻断。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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