MicroRNAs在吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物患病者中的意义-

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  非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占报告的肺癌病例的 85%。对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)如 吉非替尼 (Gefitinib)靶

  非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占报告的肺癌病例的 85%。对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)如吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)靶向医治的获得性耐受药物并不少见。因此,探索恢复吉非替尼(gefitinib)敏感性的新策略至关重要。假设 microRNA (miRNA) 在转录水平上负调控其基因靶标,推测 miRNA 模拟物可能会减少 EGFR 的表达、活性和讯号转导,从而实现肿瘤部位对吉非替尼(gefitinib)诱导的细胞毒性的敏感性。事实上,越来越多的证据表明,操纵内源性 miRNA 水平不仅减弱了 EGFR/PI3K/Akt 磷酸化级联反应,而且还恢复了细胞凋亡。实验诱导的吉非替尼(gefitinib)耐受药物性的体外模型,并在异种移植模型中引发起肿瘤消退/变小。这些数据与临床数据一致,表明肿瘤组织和血液中 miRNA 的差异表达谱与药品反应和总生存期密切相关。此外,另一系列研究表明,多种天然化合物的化学预先防范作用可能涉及 miRNA。本综述旨在讨论与最近发现的 EGFR-TKI 耐受药物性相关的 miRNA 的医治能力,包括慢性药品暴露和突变。

  可逆 EGFR-TKI,如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib),被认为是携带 EGFR 突变的晚后期 NSCLC 患病者的一线医治药品。不幸运的是,已知 EGFR-TKI 的医治功效受到 EGFR 突变的阻碍。

  MicroRNAs 恢复吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)能力的医治潜力

  由于其已知的转录沉默效应能够调节多个讯号级联反应,微小 RNA (miRNA) 越来越受到全世界研究人员的关注。虽然当前工作的关注中心是回顾吉非替尼(gefitinib)耐受药物 NSCLC 中的 miRNA 调控,但建议对 miRNA 在其他恶性肿瘤类别中的影响感兴趣的读者进一步阅读以及最近揭示 miRNA 在耐受药物机制中的作用的尝试肺癌中常用的化学疗法药品。涉及 miRNA 干预以减弱 EFGR-TKI 抗性表型的研究令人鼓舞。尽管他们中的大多数人没有阐明可观察到的影响(细胞凋亡的增强等)。) 是由于研究目标的直接降解或继发于其他调节分子的抑制,EGFR/MET 的失活似乎是各种 miRNA 的常见机制。

  在慢性吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)暴露于 miRNA 刺激的不同 NSCLC 细胞系中观察到吉非替尼(gefitinib)敏感性的恢复。最近有报道称,在与肝细胞生长因子 (HGF) 和吉非替尼(gefitinib)同时孵育时,miR-34a 能够逆转 HCC827 细胞中的吉非替尼(gefitinib)耐受药物性。这一概念得到了数据的充分支持,这些数据显示 miR-34a 恢复了以凋亡细胞百分比和裂解 PARP 衡量的细胞凋亡,并减少了总 MET 和磷酸化 MET 的蛋白质丰度。体内一致的发现揭示 miR-34a 与吉非替尼(gefitinib)干预联合诱导吉非替尼(gefitinib)耐受药物肿瘤消退,这种影响可归因于减少 MET 和磷酸化 EGFRTyr1068 的表达。尽管 MET 的基因扩增仅在 11% 的 NSCLC 患病者中报道,但 miR-34a 对 MET 的抑制可能为这些患病者提供了有希望的治愈解决方案。微阵列分析已经确定,慢性吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)暴露延长了 A549 克隆中 25 种 miRNA 的表达,同时抑制了其他 18 种;这种差异表达谱与吉非替尼(gefitinib)的IC50延长 3 倍有关。与 miR-7 在所研究的其他 miRNA 成员中表现出最显着的表达变化(即减少 14 倍)的发现一致,用 miR-7 转染消除了 EGFR 的上升并恢复了暴露于长期递增剂量的吉非替尼(gefitinib)。

  从获得性吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物性实验模型中获得的数据也支持了 miRNA 的促凋亡能力。用 miR-138-5p 模拟物转染在 H1975 细胞中诱导了对吉非替尼(gefitinib)的显着致敏反应,这与 6 个月的吉非替尼(gefitinib)暴露使 miR-138-5p 表达减少 10 倍的观察结果一致。与 miR-146a 模拟物孵育提高了通过 PI 荧光染色测量的凋亡细胞核数量和半胱天冬酶 3/7 的活性,同时减轻了H1975细胞中 EGFRTyr1173和 AktSer473 的磷酸化,尽管这些影响相对于诱导的那些影响不那么明显通过靶向 EGFR 的小干扰 RNA (siRNA) 。值得注意的是,EGFR 的总蛋白含量在响应 miR-146a 处置时同时减少,因此暗示 EFGR 是 miR-146a 的调节靶点。此外,与正常肺组织相比,NSCLC 样本中 miR-146a 的表达低约 63%,而 III/IV 期 NSCLC 患病者中 miR-146a 的低表达明显,因此表明 miR-146a 在NSCLC 的进展。最近的证据还表明,miR-146a 在转录物和蛋白质水平上诱导了对胰岛素受体底物 2 (IRS2) 的直接抑制,IRS2 是细胞代谢中必不可少的衔接蛋白。考虑到晚后期肺癌样本中 miR-146a 表达受损的事实,通过延长内源性 miR-146a 水平来灭活代谢/凋亡讯号传导的策略可能会使患病者重新对吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)医治敏感。证实了临床肺癌标本中 miR-200c 表达减少的观察结果,在 H460 细胞中过表达 miR-200c 后,凋亡细胞的百分比延长。这些结果意味着 miRNA 操纵细胞凋亡途径的能力可能为重新建立 EGFR-TKI(如吉非替尼(gefitinib))的医治功效提供高转化价值。

  miRNA 在吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物中的功能作用也已通过表观遗传方式表征。涉及甲基化特异性
MicroRNAs在吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物患病者中的意义-
PCR 分析的实验表明,miR-9-3 的启动子在 H1975 细胞中被高甲基化。5-Aza-2'-脱氧胞苷对 miR-9-3 的去甲基化增强了细胞凋亡,通过多柔比星诱导的 DNA 片段化和半胱天冬酶 3 活性来衡量,这是医治乳腺癌的常见处方;这些去甲基化相关作用被抗 miR-9-3 寡聚体拮抗。先前的努力还表明,在表达对补体抑制蛋白 CD59 具有特异性的 siRNA 的 H157 肿瘤中,Fas 和抗凋亡 Bcl2 的蛋白质含量区别上升和减少,尽管这些变化是否涉及表观遗传调控尚不明白。重要的是,在携带肿瘤的小鼠中敲除 CD59 导致 70% 的存活率,而在 CD59 表达未受干扰的小鼠中则为 0%。因此,上述发现表明,miRNA 的转录抑制可能通过恢复细胞凋亡(如 siRNA 的直接靶标抑制)为具有 EGFR-TKI 耐受药物性的 NSCLC 患病者提供新的有效医治机遇。

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