MET基因状态与吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)治疗效果的相关联性-

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摘要

  具有EGFR基因突变的肺腺癌患者对吉非替尼( Gefitinib )显示出显着的反应。然而,最终会出现耐药性,这限制了平均反应持续时间。有鉴于此,我们检查了

  具有EGFR基因突变的肺腺癌患病者对吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)显示出显着的反应。然而,最终会出现耐受药物性,这限制了平均反应坚持时间。有鉴于此,我们检测了通过荧光原位杂交 (FISH)评估的MET基因状态与接受吉非替尼(gefitinib)医治的具有EGFR基因突变的腺癌患病者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)之间的相关联性。

  方式

  我们评估了来自接受吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)医治的腺癌患病者的35 个具有EGFR突变的肺癌样本。通过 FISH 检测吉非替尼(gefitinib)医治前的基因拷贝数 (GCN) 和MET基因扩
MET基因状态与吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)治疗效果的相关联性-
增。还通过免疫组织化学 (IHC) 评估了 MET 蛋白表达。

  结果

  FISH 评估显示,在 35 个腺癌样本中,10 名患病者 (29%) 表现出高多体性 (5 个拷贝≤ 平均 MET 每个细胞) 和 1 名患病者 (3%) 表现出扩增(2≤MET 基因(红色)/CEP7q(绿色))每个单元格)。MET 蛋白表达的 IHC 评估无法确认MET高多体性状态。11 名METFISH 阳性患病者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 明显短于 24 名MET患病者FISH 阴性(PFS:p = 0.001 和 OS:p = 0.03)。MET FISH 阳性的中位 PFS 和 OS 区别为 7.6 个月和 16.8 个月,而 MET FISH 阴性的 PFS 和 OS 区别为 15.9 个月和 33.0 个月。单变量分析显示,METFISH 阳性是与进展和去世的高风险相关的最重要的独立要素(风险比,区别为 3.83(p = 0.0008)和 2.25(p = 0.03))。

  结论

  使用 FISH 分析检查高多体性和MET基因的扩增可能有助于预测肺腺癌吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)医治后 PFS 和 OS 的缩短。应使用大规模样本进一步评估MET基因状态与 EGFR-TKI 临床结果之间的相关联性。

  在本研究中,我们通过 FISH 分析评估了35 例接受吉非替尼(gefitinib)医治的EGFR基因突变肺腺癌患病者的MET状态。通过高通量 FISH 分析观察到 EGFR-TKI 医治前的MET基因扩增。这一发现表明可能有一小部分携带MET的癌细胞在 EGFR-TKI 医治后和继发性遗传改变(如 T790M 突变)积累后,基因扩增可成为主要克隆。在我们的分析中,在坚持接触吉非替尼(gefitinib)后也检查到 MET FISH 阳性。当然,MET 状态只是解释 TKI 耐受药物性的几种分子机制之一,并且是我们在 35 例病例中调查的唯一一种。其他机制可能导致获得耐受药物性。例如,可能有更多的未检查的重复发病例携带 T790M 突变,这是缩短少数 MET 阳性病例存活率的更大要素。

  最近的一份报告表明,同时存在METFISH阳性状态和 EGFR 突变的肺腺癌病例在切除后具有较短的无病生存期 (DFS) 和 OS 。然而,以前的报告中尚未评估METFISH 状态与 EGFR-TKI 医治的临床结果之间的关系。我们的数据显示,根据MET基因状态,对吉非替尼(gefitinib)的反应没有显着差异。然而,MET相比,FISH阳性患病者发现不仅显著较短的PFS而且从吉非替尼(gefitinib)医治开始OSMETFISH 阴性患病者。先前的报告表明,METGCN 的延长可能与 MET 蛋白表达的上升及其磷酸化有关。在这项研究中,FISH 扩增的患病者具有高 MET 蛋白表达。然而,IHC 无法验证 MET 高多体状态。需要更多样本来评估 MET GCN 与 MET 蛋白表达之间的相关联性。这些结果表明,FISH检查高多体性和MET基因扩增可能有助于预测EGFR突变肺腺癌吉非替尼(gefitinib)医治后的短PFS和OS。

  表达EGFR突变且 MET 过表达的肺癌转基因小鼠模型表明,靶向 EGFR 或 MET 的单一治疗方法未显示肿瘤消退。相比之下,同时针对 EGFR 和 MET 的联合治疗方法对具有突变EGFR和 MET 激活的EGFR TKI 耐受药物肿瘤显着有效。最近的一项 II 期研究表明,使用 OAM4558g (MET-MAb) 联合厄洛替尼(erlotinib)联合厄洛替尼(erlotinib)医治的先前医治的 NSCLC 患病者与单独厄洛替尼(erlotinib)相比,MET-MAb 联合厄洛替尼(erlotinib)医治显着改善了 PFS 和 OS,导致命亡风险减少近 3 倍。根据 IHC 的评估,在 MET 激活的患病者中观察到了这种好处。然而,在 III 期试验中,当那些被选择用于高 MET 表达的患病者接受添加到厄洛替尼(erlotinib)的 OAM4558g 医治时,它被证明并不优于单独使用厄洛替尼(erlotinib)。鉴于此,将需要对 EGFR-TKI 失败的 EGFR 突变病例进行分析。

  另一项在既往接受过医治的 NSCLC 患病者中进行联合医治的 II 期研究,该研究与厄洛替尼(erlotinib)联合 tivantinib (ARQ 197) (MET-TKI) 比较在接受过医治的 NSCLC 患病者中单独使用厄洛替尼(erlotinib),表明厄洛替尼(erlotinib)的中位 PFS 更长加 tivantinib 组比单用厄洛替尼(erlotinib)组,尤其是在KRAS突变患病者中,尽管这项研究没有高达其主要终点。基于这些 II 期试验,目前正在亚洲国家进行厄洛替尼(erlotinib)加 tivantinib 医治 EGFR-TKI 医治失败后 EGFR 突变的 NSCLC 患病者的额外 II 期试验。MET抑制剂联合EGFR-TKI可能对EGFR突变的METFISH阳性患病者有效。

  吉非替尼(gefitinib)前 MET FISH 状态可能有助于预测吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)医治 EGFR 突变肺腺癌后的 PFS 和 OS,以及选择可从 EGFR-TKI 和 MET 抑制剂医治中受益的患病者。应使用更大规模的样本进一步评估MET基因状态与 EGFR-TKI 临床结果之间的相关联性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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