吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)对野生型EGFR非小细胞肺癌细胞的致敏作用-

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摘要

  野生型 EGFR (wtEGFR) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的常用一线策略仍然是基于顺铂的化疗。然而,顺铂通常会失去效力,因为大多数肿瘤会随着时间的推

  野生型 EGFR (wtEGFR) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的常用一线策略仍然是基于顺铂的化学疗法。然而,顺铂通常会失去效力,因为大多数肿瘤会随着时间的推移而获得耐受药物性。由于EGFR是NSCLC细胞中最重要的促生存/增殖讯号受体,我们旨在研究顺铂耐受药物是否与EGFR激活相关,并进一步评估顺铂和EGFR-酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)的联合作用对顺铂耐受药物的wtEGFR NSCLC细胞。

  材料和方式

  在亲本和顺铂抗性 wtEGFR NSCLC 细胞系(H358 和 H358R、A549 和 A549R)中分析了 EGFR 活化。研究了顺铂或吉非替尼(gefitinib)单独或联合处置的H358R/ A549R细胞的细胞增殖和凋亡,并通过蛋白质印迹分析检查了相关的效应蛋白。在体内H358R异种移植物的动物模型中评估了两种药品联合的抗癌作用。

  结果

  EGFR在顺铂抗性wtEGFR NSCLC细胞H358R和A549R中比其亲代细胞显着磷酸化。在H358R和A549R细胞中,吉非替尼(gefitinib)的抗增殖能力进一步提高,吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)联合顺铂在体外增强了对细胞存活/增殖的抑制,促进了细胞凋亡。联合效应还与抑制 EGFR 下游效应蛋白有关。同样,在体内,吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)和顺铂的组合显着抑制了 H358R异种移植物的肿瘤生长。

  结论

  EGFR 的异常激活可能会诱导 wtEGFR NSCLC 细胞对顺铂产生耐受药物性。顺铂/吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)的联合作用表明,应考虑将吉非替尼(gefitinib)作为对顺铂耐受药物的 wtEGFR NSCLC 患病者的联合医治。

  wtEGFR NSCLC 是上皮性肺癌的主要组织学形式,它仍然是恶性肿瘤相关去世的主要原理。尽管分子诊疗断定和靶向医治的进步已经提供了转化为具有临床意义的好处的个性化医治,但对于晚后期 wtEGFR NSCLC 患病者,基于顺铂的化学疗法仍然是一线医治选择。然而,随着顺铂的长期使用,耐受药物性往往是不可避免的,严重阻碍了其医治效果和临床结果。我们研究的目的是探索顺铂耐受药物的机制和释放或减少耐受药物性的临床策略。

  在研究中,我们开发了两种对顺铂耐受药物的wtEGFR NSCLC细胞系H358R/ A549R,发现EGFR在这些细胞中被显着激活。此外,它们对 EGFR 抑制剂吉非替尼(gefitinib)比其亲代
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)对野生型EGFR非小细胞肺癌细胞的致敏作用-
细胞更敏感,这表明顺铂耐受药物与 EGFR 的异常激活有关。EGFR 是一种跨膜受体蛋白和多种膜受体的复杂串扰,包括 erbB/HER 家族的其他成员,参与精细调节上皮细胞增殖、抗凋亡、血管生成和耐受药物性。其复杂的下游讯号通路,尤其是PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MAPK,实现了EGFR激活诱导的多种生物学效应。在这项工作中,我们发现PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MAPK通路中的EGFR和下游节点分子AKT/ERK确实被异常激活,在H358R/ A549R中应用吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)后,它们的活性显着减少。细胞系。

  值得注意的是,这两种细胞系通过顺铂诱导表达突变的 KRAS 对吉非替尼(gefitinib)敏感。KRAS 突变已被用作具有 EGFR 激活突变的肺癌细胞对 EGFR-TKI 低敏感性的预测标志物。然而,KRAS突变是否影响wtEGFR NSCLC对EGFR-TKI的反应仍存在争议。它表明 KRAS 状态不会影响 wtEGFR NSCLC 中 AKT/ERK 激酶的细胞存活/生长和磷酸化,因此在我们的 KRAS 突变细胞系中由顺铂诱导的 EGFR、AKT 和 ERK 磷酸化将不涉及 KRAS。并且 KRAS 似乎不是我们研究中描述的吉非替尼(gefitinib)致敏机制的主要决定要素。

  EGFR 在我们诱导的顺铂耐受药物细胞系中异常激活,这些细胞对吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)的敏感性延长。吉非替尼(gefitinib)联合顺铂显着增强体外和体内抗癌作用。这些结果表明,吉非替尼(gefitinib)和顺铂联用是医治顺铂耐受药物的 wtEGFR NSCLC 的有前景的策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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