易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)联合多西他赛的作用-

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摘要

  最近的临床试验表明,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙 /吉非替尼和化疗的序贯联合可延长EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的PFS和OS

  最近的临床实验表明,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)和化学疗法的序贯联合可增加EGFR突变的晚后期非小细胞肺癌(NSCLC)患病者的PFS和OS。本研究的目的是评估最好组合序列并探索其可能的机制。

  方式

  PC-9 细胞和 A549 细胞,区别具有突变型和宽型 EGFR 的肺腺癌细胞,区别用多西他赛/吉非替尼(gefitinib)单独或以不同的组合方案处置。EGFR 和 K-ras 基因状态通过 qPCR-HRM 技术确定。MTT法检查细胞增殖。Western blot检查EGFR、ERK、Akt和IGF-1R的表达和磷酸化。通过流式细胞术观察细胞周期分布。

  结果

  仅依次施用多西他赛和吉非替尼(gefitinib) (D→G) 才能在两种细胞系中产生显着的协同效应(组合指数 <0.9)。反向序列 (G→D) 导致两种细胞系中的拮抗互相作用 (CI>1.1),而同时给药 (D+G) 在 PC-9 细胞和A549 细胞中的拮抗加成效应。机制研究表明,多西他赛诱导的 EGFR 和 ERK 磷酸化被随后使用的吉非替尼(gefitinib)抑制,但不会被同时使用吉非替尼(gefitinib)抑制。吉非替尼(gefitinib)抑制的 EGFR 和 ERK 磷酸化不会被同时或随后的多西紫杉醇给药逆转。D+G 增强了它们对 PC-9 细胞中 IGF-1R 磷酸化的抑制作用。

  结论

  易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)之后的细胞毒性药品可能是 EGFR 突变 NSCLC 细胞抗增殖作用的最好组合,EGFR 和 ERK 的磷酸化可能有助于这种作用。

  本研究在 PC-9 细胞(EGFR 突变体,K-ras WT)和 A549 细胞(EGFR WT,K-ras 突变体)中研究了吉非替尼(gefitinib)和多西他赛在三种不同组合方案中的序列依赖性抗增殖作用。当吉非替尼(gefitinib)和多西他赛单独用于两种细胞系时,吉非替尼(gefitinib)对PC-9细胞的抑制作用明显强于对A549细胞的抑制作用,这与之前的报道一致。然而,吉非替尼(gefitinib)的IC50在PC-9中仅为A549的一半;而在临床工作中,吉非替尼(gefitinib)对EGFR突变患病者的治疗效果远超多西他赛。我们认为这可能是因为在体外研究中,测试剂直接对靶细胞的应用,但在体内研究药品通常通过循环系统给药,这会影响不同药品的分布和浓度。

  我们的结果还表明,多西紫杉醇继以易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib) (D→G) 不仅在 EGFR 突变体和 K-ras WT PC-9 细胞中的抗癌作用显着优于其他模式,而且在 EGFR WT 和 K -ras 突变 A549 细胞。这与几项临床前研究一致,该研究招募了一组接受化学疗法/EGFR-TKI 医治的不同肺癌细胞系,并报告化学疗法→EGFR-TKI 的顺序优于其他方法。包括 WJTOG0203、INFORM 和 FASTACT-2 在内的一些 III 期临床实验也证实,化学疗法后序贯 EGFR-TKI 显着改善了结果。因此,我们的研究结果为克服 EGFR-TKI 和化学疗法的医治平台提供了强有力的临床前支持,并且可能对对抗难治性 NSCLC 尤其重要。需要注意的是,在本研究中,在 EGFR 野生型细胞系中也观察到了 D→G 协同作用。尽管一些临床前和临床实验也报告了类似的结果,但更多的数据表明野生型 EGFR 患病者无法从 EGFR-TKI 医治中受益。我们推测这是因为在我们的研究中对每个细胞系应用了 IC50 剂量的易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib),这意味着与 PC-9 细胞相比,A549 细胞使用了千倍的吉非替尼(gefitinib)。临床工作中显然无法直接复制这种极高剂量的EGFR-TKI,但相对高剂量的EGFR-TKI已经在脑转移扩散的NSCLC患病者中进行了尝试并取得了阳性结果。如果在此类亚组中尝试并成功采用类似模式,对野生型 EGFR 患病者尤其有益。

  总的来说,我们的数据表明,在临床工作中可用的组合方法中,最有效的方式是先使用细胞毒药品,然后使用易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)。EGFR 和 ERK 的磷
易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)联合多西他赛的作用-
酸化可能促成了这种协同作用。然而,由于只有两个细胞系在该研究中登记的,扩张的NSCLC细胞系具有不同EGFR状态以及所述面板在体内动物模型研究来进一步评估依赖日程效果。还值得在临床实验中对比三种联合方案,以确定晚后期 NSCLC 患病者可能的“最好”医治方法。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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