吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)在NSCLC中的治疗效果和毒性-

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摘要

  靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已在转移性和晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中进行了评估。美国食品和药物管理局最初

  靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已在转移扩散性和晚后期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者中进行了评估。美国食品和药品管理局最初授予吉非替尼(gefitinib)(GEFITINIB)加速批准,但随后撤销了授权。厄洛替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)是被批准用于医治转移扩散性非小细胞肺癌的类似化合物。本研究的目的是对比厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib)在 NSCLC 中的治疗效果和毒性。

  方式:

  我们将治疗效果变量制成表格,包括总缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS),并量化毒性以及剂量降低和停药率。使用随机和固定效应模型计算汇总优势比。优势比是用于汇总研究的汇总度量。

  结果:

  我们检测了 28 项研究,包括三项阿法替尼(afatinib)随机试验。厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)之间的临床毒性(包括瘙痒、皮疹、厌食、腹泻、恶心、疲劳、粘膜炎、甲沟炎和贫血)相似,尽管观察到一些统计学差异。与厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)相比,阿法替尼(afatinib)医治导致更多的腹泻、皮疹和甲沟炎。关于治疗效果,在厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)之间的总人群和特定患病者亚组中,ORR、PFS 或 OS 的结果相似。在携带 EGFR 突变的肿瘤中,所有三种 TKI 在一线均显示出更高的 ORR。

  结论:

  与厄洛替尼(erlotinib)相比,吉非替尼(gefitinib)(GEFITINIB)具有相似的活性和毒性,为 NSCLC 患病者提供了一种有价值的替代方案。与厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)相比,阿法替尼(afatinib)在一线医治携带 EGFR 突变的肿瘤方面具有相似的治疗效果,但可能与更多的毒性相关,尽管还需要进一步的研究。吉非替尼(gefitinib)值得考虑作为 EGFR 突变 NSCLC 的主要医治药品在美国面市。

  EGFR 酪氨酸激酶抑制剂对于部分非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者是有价值的药品。我们证明厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)在 NSCLC 患病者中具有相似的活性和相似的毒性特点,表明对吉非替尼(gefitinib)具有更好的耐受性。分析表明,吉非替尼(gefitinib)为与厄洛替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)相同的适应病症医治 NSCLC 提供了有价值的替代方案。

  我们对厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)在 NSCLC 患病者中的毒性和治疗效果进行了广泛对比。我们得出结论,每日口服 250 毫克 的吉非替尼(gefitinib)与每日口服 150 毫克 的厄洛替尼(erlotinib)一样安全。尽管观察到的微小差异可能似乎对报告的毒性有利于一种药品而不是另一种药品,但这些差异可能在临床上并不重要。分析还使我们得出结论,吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)的治疗效果相当。与目前可用信息少得多的阿法替尼(afatinib)进行对比表明,阿法替尼(afatinib)具有相当的有效性,但在就耐受性得出明确结论之前需要更多数据。

  厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)是不同的分子,具有不同的药代动力学和药效学特性。已提出药代动力学变量,例如生物利用度和代谢来解释亚组分析中的差异,并且一些人认为与厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)结构相关的不同结合能力能够解释不同反应的部分差异EGFR 突变。有人认为后者能够解释厄洛替尼(erlotinib)在野生型 EFGR 人群中明显的低活性,尽管这一点是有争议的,因为临床证据表明 EGFR 抑制剂在很大阶段上对含有野生型 EGFR 的肿瘤无活性,并且因为最近的研究得出结论,多西他赛“对于既往接受过医治的患有野生型 EGFR 肿瘤的 NSCLC 患病者的二线医治,化学疗法比厄洛替尼(erlotinib)更有效”。至于其他 EGFR 抑制剂,我们注意到虽然出现了与 EGFR 不可逆结合的新药,但它们的适应病症仍然有限。例如,阿法替尼(afatinib)是一种 HER1/HER2 抑制剂,在临床前被开发用于对 T790M EGFR 突变有活性,但它在含有 T790M 突变的肿瘤中显示出有限的活性;然而,阿法替尼(afatinib)于 2013 年 7 月被 FDA 批准用于“经 FDA 批准的测试检查到外显子 19 缺失或外显子 21 (L858R) 替代突变的转移扩散性 EGFR NSCLC 患病者的一线医治”。尽管批准是基于 PFS 的改善,但最近的一项研究表明,与顺铂方案相比,阿法替尼(afatinib)提高了肿瘤具有外显子 19 缺失但不具有 L858R 取代的患病者的总生存期,导致作者得出结论:“EGFRdel19 阳性疾病可能与 Leu858Arg 阳性疾病不同,这些亚组应在未来的试验中单独分析”。

  FDA 认为在 2005 年撤销吉非替尼(gefitinib)的批准是合理的,因为确认试验没有高达 2003 年加速批准时所设想的里程碑。当时并未认识到 EGFR 突变对药品治疗效果的重要性,并撤销了加速批准不利于随后在美国寻求更详细的适应病症 能够理解的是,财务和行政负担被认为超过了更受限制的适应病症的潜在财务获益。既然已经积累了吉非替尼(gefitinib)广泛的安全特性和有效性数据,应该重新考虑其在美国的使用批准,特殊是对于肿瘤携带 EGFR 突变的患病者。重要的是要注意安全特性从来不是 FDA 关心的问题,无论
吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)在NSCLC中的治疗效果和毒性-
是在加速批准时还是在该批准被撤销时——该机构拥有大量安全数据的时候。此外,我们在本研究中审核的 16 项吉非替尼(gefitinib)研究没有发现除已知和认为可接受的安全问题之外的任何安全问题。我们认为不能将安全特性视为一个问题,只留下治疗效果问题,我们明白地证明吉非替尼(gefitinib)与厄洛替尼(erlotinib)一样有效。

  我们在本次审核中展示了许多人提到、已知或怀疑的内容:厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)相当有效。数据明白地表明,在 NSCLC 患病者中,吉非替尼(gefitinib)作为单一治疗方法是安全、可耐受且有效的。它在含有突变 EGFR 的肿瘤中的活性特点与厄洛替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)的活性特点相当,我们能够设想它在这些肿瘤中的用途。我们认为,厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)的累积证据表明,吉非替尼(gefitinib)作为 NSCLC 患病者的恶性肿瘤医治剂的活性和安全特性至少与厄洛替尼(erlotinib)一样好。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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