吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)合细胞毒药品顺铂对肝细胞癌的抑制作用-

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  目的:探讨 吉非替尼 (Gefitinib)联合细胞毒药物顺铂(CDDP)对肝细胞癌(HCC)的抑制作用。   方法:使用雌性昆明小鼠和H22肝癌细胞。每天

  目的:探讨吉非替尼(gefitinib)Gefitinib)联合细胞毒药品顺铂(CDDP)对肝细胞癌(HCC)的抑制作用。

  方式:使用雌性昆明小鼠和H22肝癌细胞。每日一次通过胃灌胃给予吉非替尼(gefitinib) 100 毫克/kg 体重 (BW) 或卵磷脂液体,连续 5 或 10 天。CDDP 或生理盐水 (NS) 每日一次腹膜内 (ip) 给药,连续 5 天。将小鼠随机分为对照组(卵磷脂,或 NS,ip)、CDDP 组(每天剂量,1.2 毫克/kg BW;d1-5 或 d6-10)、吉非替尼(gefitinib)(d1-5 或 d6-10,或d1-10),吉非替尼(gefitinib)联合 CDDP 组。在实验第12天检查小鼠的肿瘤抑制率(IR)、净体重、脾指数(SI)、胸腺指数(TI)和外周血细胞量。

  结果:单独使用吉非替尼(gefitinib)(IR:d1-10 组 41%,d1-5 组 30%)或单独使用 CDDP(IR:32-54%,d1-5 组或d6-10 组)。吉非替尼(gefitinib) (d1-10) 联合 CDDP (d1-5) 组对 HCC 生长的抑制作用最高 (IR: 56%)。CDDP(d1-5)后吉非替尼(gefitinib)(d6-10)组也观察到比吉非替尼(gefitinib)(d1-5)后CDDP(d6-10)组更高的抑制作用(IR:61%vs36%,P< 0.01) 在独立研究中。吉非替尼(gefitinib)单独组小鼠的净BW、SI、TI和血细胞量与对照组相比无显着差异。

  结论:吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)可显着抑制小鼠H22肝细胞癌的生长。在动物实验中,如果在 CDDP 医治后使用吉非替尼(gefitinib),能够增强抑制作用。

  吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)是一种苯胺喹唑啉,是一种具有口服活性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),对多种肿瘤的生长具有抑制作用。然而,吉非替尼(gefitinib)对HCC的抑制作用仍不明白。顺铂是一种常用的铂类似物,在晚后期恶性肿瘤中显示出显着的单药细胞毒活性。

  本研究使用植入的 H22 HCC 细胞的结果表明,单独使用吉非替尼(gefitinib)(100 毫克/kg)对小鼠 HCC 生长有明显的抑制作用(IR:41 或 30%)。CDDP(1.2 毫克/kg)被证明是该小鼠模型的合适剂量,可高达显着的抑制作用(IR:32-54%)。吉非替尼(gefitinib)对肿瘤生长的 IR 与 CDDP 没有显着差异,表明吉非替尼(gefitinib)在两个实验中都能够像单独使用 CDDP 一样对肿瘤生长产生强大的抑制作用。吉非替尼(gefitinib)还能够阻断EGFR,降低血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡,从而产生抗癌活性。在临床前和临床研究中,吉非替尼(gefitinib)已显示出对多种癌细胞系、肿瘤异种移植模型和恶性肿瘤患病者的生长抑制作用。EGFR 的表达上调在 HCC 中很常见,并且与更侵袭性的疾病和预后不良有关。EGFR 激活和/或功能的阻断可能被提议作为 HCC 的潜在医治策略。

  我们试图通过联合化学疗法药品CDDP与吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)来增强抗癌功效,并确定抑制作用的增强是否依赖于吉非替尼(gefitinib)和CDDP联合的顺序。在实验中,CDDP 和吉非替尼(gefitinib)在不同的时间表上以固定的每天剂量一起给予,导致肿瘤消退的显着差异(IR:26%vs56%)。依次暴露于CDDP+/-吉非替尼(gefitinib)和吉非替尼(gefitinib)后,对肿瘤生长的抑制作用更高,这表明CDDP+/-吉非替尼(gefitinib)后吉非替尼(gefitinib)能够提高对HCC生长的抑制作用。这一结果可能与吉非替尼(gefitinib)通过维持和增强细胞凋亡、降低DNA损伤的修复和抑制CDDP诱导的Pt-DNA加合物的去除来增强CDDP的细胞毒作用和对癌细胞的不可修复损伤有关。化学疗法药品CDDP能够快速有效地杀死肿瘤细胞。吉非替尼(gefitinib)同时或随后阻断 EGFR 讯号传导可显着增强 CDDP 对 H22 肿瘤的抗癌作用。有了这些结果,本研究可为合理设计吉非替尼(gefitinib)联合细胞毒药品的临床方案提供一些信息。在肿瘤细胞系和几种肿瘤异种移植模型中,吉非替尼(gefitinib)与细胞毒剂组合产生了添加剂或协同活性。

  已经证明,在第一个实验中,连续暴露于吉非替尼(gefitinib) 5 天,随后吉非替尼(gefitinib)加 CDDP 5 天,吉非替尼(gefitinib)和 CDDP 的联合作用受损(IR:26%)。对该效应的一种可能解释可能是由于吉非替尼(gefitinib)阻断或将肿瘤细胞阻滞在 G0/G1 期,吉非替尼(gefitinib)在 CDDP 之前显着抑制了肿瘤细胞的生长。CDDP对G0/G1期肿瘤细胞的作用较弱,因此CDDP的细胞毒性受损和减弱。结果表明,
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)合细胞毒药品顺铂对肝细胞癌的抑制作用-
吉非替尼(gefitinib)继以 CDDP 不是肝细胞癌的合适组合。

  尽管在临床前实验中吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)已显示出与化学疗法药品的协同作用,但两项大型临床实验的结果表明,在非小细胞肺患病者的化学疗法中同时加入吉非替尼(gefitinib)并没有延长临床好处恶性肿瘤。这些结果表明,应进一步研究吉非替尼(gefitinib)与细胞毒性药品组合的适当顺序或适当时刻。

  单独使用吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)并没有显着减少植入 H22 肿瘤的小鼠的净体重、SI 和 TI,这表明吉非替尼(gefitinib)可能不会损害宿主免疫系统的功能。吉非替尼(gefitinib)对包括 WBC、RBC、HB 和 PLT 在内的外周血细胞数量没有产生显着影响。这项研究的结果表明,单独使用 CDDP 能够减少小鼠的净体重和免疫器官(脾脏或胸腺)的重量。吉非替尼(gefitinib)没有减轻免疫器官的重量。当TI和SI下降时,免疫器官重量下降,宿主免疫系统功能受损,肿瘤生长较快。研究中吉非替尼(gefitinib)的血液学毒性和对免疫器官重量的影响不明显。

  综上所述,吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)能够显着抑制H22肿瘤的生长,而不会损失净BW、SI和TI以及对WBC、HB、RBC和PLT的血液学毒性。CDDP与吉非替尼(gefitinib)联合使用可进一步提高抑制作用。此外,依次暴露于 CDDP 和吉非替尼(gefitinib)能够增强抗癌活性。对于不同的化学疗法药品和不同类别的恶性肿瘤,CDDP联合吉非替尼(gefitinib)的模式可能不同。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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