易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)在体外增强人口腔鳞状细胞癌对顺铂的反应-

  • A+
所属分类:产品信息
摘要

  表皮生长因子受体 (EGFR) 在包括口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 在内的多种实体瘤中高度表达,并与这些肿瘤对顺铂的耐药性有关。本研究旨在确定 EGFR 酪

  表皮生长因子受体 (EGFR) 在包括口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 在内的多种实体瘤中高度表达,并与这些肿瘤对顺铂的耐受药物性有关。本研究旨在确定 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)是否能够在体外增强顺铂对 OSCC 细胞的细胞毒作用。

  方式

  Western blotting检查EGFR的表达及其下游讯号向ERK和AKT通路的磷酸化。区别通过 AlamarBlue 和集落形成测定法测定细胞增殖和存活。细胞凋亡通过蛋白质印迹法测定切割的 PARP 蛋白,并通过流式细胞术测定用 Annexin V 和 PI 染色的细胞。

  结果

  用 1 μM 吉非替尼(gefitinib)处置的 Cal27、OSC19 和 SCC25 细胞显示 EGFR、AKT 和 ERK 蛋白的磷酸化减少,增殖抑制非常有限。顺铂以剂量依赖性方法抑制相同细胞系的增殖。在吉非替尼(gefitinib) 1 μM 存在下,顺铂产生 50% 抑制 (IC50) 的浓度减少,顺铂 5 μM 和吉非替尼(gefitinib) 1 μM 的组合导致协同生长抑制和协同减少细胞存活。该组合的生长抑制作用与 ERK 和 AKT 活化降低、聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 裂解延长和细胞凋亡延长有关。

  结论

  因此,在体外 OSCC 细胞中,易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)抑制 EGFR 活
易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)在体外增强人口腔鳞状细胞癌对顺铂的反应-
性增强了顺铂的凋亡作用。这对于增强过度表达 EGFR 的肿瘤中顺铂的有效性具有潜在的意义。

  在临床前和临床研究中,使用抑制与肿瘤生长和增殖有关的关键讯号通路的小分子进行靶向医治已显示出针对各种癌症的有希望的结果。结合这些靶向治疗方法来提高治疗效果和减少毒性是一种新兴的医治策略。一种这样的方式是顺铂和 EGFR 抑制剂的组合。在本研究中,在 OSCC 细胞系 Cal27、OSC19 和 SCC25 中体外评估了 EGFR-TKI 吉非替尼(gefitinib)增强顺铂凋亡作用的能力。结果表明,在抑制基础 EGFR 活性但不显着影响细胞生长的浓度下,吉非替尼(gefitinib)医治显着增强了顺铂的促凋亡和抗增殖作用。

  与单独的顺铂相比,易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)和顺铂的组合导致所有三种 OSCC 细胞系中的细胞数量和集落形成显着降低。这与 ERK 和 AKT 讯号降低、PARP 裂解延长和细胞凋亡延长相吻合。这些效果似乎是协同的。单独用顺铂处置导致 Cal27 细胞中的 ERK 活化,这可能有助于抵抗其生长抑制作用。加入 1 μM 吉非替尼(gefitinib)可消除这种顺铂诱导的 ERK 活化,该浓度本身不会引发起生长抑制。因此,响应顺铂医治的 ERK 讯号延长可能是 EGFR 依赖性的。

  这些结果与许多研究一致,这些研究表明易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)通过涉及抑制 EGFR 及其下游 ERK 和 AKT 途径的机制抑制癌细胞生长。与目前的研究结果一致,吉非替尼(gefitinib)的化学增敏作用已在耐受药物乳腺癌细胞系中得到报道。

  在本研究中,EGFR 在 Cal27、OSC19 和 SCC25 细胞中的表达水平较高。在 EGFR 表达水平和对吉非替尼(gefitinib)的敏感性或吉非替尼(gefitinib)和顺铂之间的协同作用之间没有发现相关联性。先前在上消化道鳞状细胞癌 (SCC) 中建立 EGFR 表达水平与西妥昔单抗或 EGFR-TKI 反应之间相关联性的努力不一致,因此尚无定论。头颈部 SCC (HNSCC) 的体外研究表明,高 EGFR 表达可能与对 EGFR-TKI 的反应相关,据报道,高 EGFR 拷贝数与 HNSCC 患病者的厄洛替尼(erlotinib)反应相关。另一方面,厄洛替尼(erlotinib)在 HNSCC 中的临床实验表明 EGFR 蛋白水平并不表示厄洛替尼(erlotinib)反应。此外,一项将吉非替尼(gefitinib)与顺铂和放射医治相结合的临床研究未能揭示 EGFR 蛋白表达作为吉非替尼(gefitinib)反应性的预测生物标志物。最后,厄洛替尼(erlotinib)或西妥昔单抗(一种针对 EGFR 的单克隆抗体)的体外研究表明,EGFR 蛋白的总水平与 EGFR 抑制剂的敏感性相关。在这项研究中,EGFR 在西妥昔单抗和厄洛替尼(erlotinib)耐受药物细胞中下调。

  EGFR-TKI 易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)使 OSCC Cal27、OSC19 和 SCC25 细胞对顺铂的生长抑制和促凋亡作用敏感。这些体外观察表明需要更彻底地了解 HNSCC 中的分子串扰。如果在体内观察到类似的效果,在适当的情况下,与吉非替尼(gefitinib)联合医治可能会增强顺铂的作用或降低所需的顺铂剂量,从而减少毒性。因此,确定能够观察到这种效应的人类肿瘤并找到这种效应的预测因子将是至关重要的。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:克唑替尼的使用说明书

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: