长期易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)肝毒性观察-

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摘要

  观察长期服用 易瑞沙 /吉非替尼治疗非小细胞肺癌的药物性肝毒性。回顾性分析101例局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者口服吉非替尼3个月及以上的资料。吉非替尼给

  观察长期吃易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)医治非小细胞肺癌的药品性肝毒性。回顾性分析101例局部晚后期或转移扩散性非小细胞肺癌患病者口服吉非替尼(gefitinib)3个月及以上的资料。吉非替尼(gefitinib)给药的中位坚持时间为 14 个月(3-60 个月)。肝功能异常40例(39.6%),其中Ⅰ级肝毒性30例(29.7%),Ⅱ级6例(5.9%),Ⅲ级4例(4.0%)。整个队列从开始口服吉非替尼(gefitinib)到出现肝功能障碍的中位时间为 4 个月(1-23 个月)。P= 0.012)。在 32 名患病者 (32/40) 中,肝功能异常通过保肝医治得到解决,而 8 名患病者 (8/40) 坚持 I 级肝毒性直到最后一次随访。我们的研究表明,长期吉非替尼(gefitinib)诱导的肝毒性是一种常见的不良(系统自动过滤词),特殊是对于坚持时间超过 14 个月的队列。在大多数肝毒性患病者中,肝功能恢复正常,无需停用吉非替尼(gefitinib)。

  易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)医治和实验室评估

  吉非替尼
长期易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)肝毒性观察-
(gefitinib)以每日 250 mg的标准剂量口服给药。在开始吉非替尼(gefitinib)医治后的第一、第三、第五和第七个月定期检测肝功能,之后每 2-3 个月进行一次随访。在基线访视时对所有患病者进行乙肝病毒表面抗原和丙肝病毒血清学检测。肝毒性根据美国国家恶性肿瘤研究所的不良(系统自动过滤词)通用术语标准 3.0 版进行分级。将丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶(ALP)的I级、II级、III级、IV级毒性水平定义为1.0~2.5倍、2.5~5.0倍、5~10倍、10倍以上区别为正常上限 (ULN)。总胆红素水平延长 1.0-1.5 倍、1.5-2.5 倍、2.5-5。ULN 的 0 倍和 5 倍以上区别定义为 I 级、II 级、III 级和 IV 级毒性。I 级和 II 级肝毒性被定义为轻度肝毒性,而 III 级和更高级别的毒性被定义为严重。

  肝毒性的管理

  一旦发现肝功能损伤,将对患病者进行保肝医治,包括甘草酸、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸1、4-丁二磺酸盐、维生素和辅酶。在这项研究中,轻度肝毒性患病者继续接受吉非替尼(gefitinib)医治。决议包括保肝药、降低并发使用药(如中药、提高免疫力的药、抗生素和感冒药)和加强监控。相比之下,严重肝毒性患病者停止吉非替尼(gefitinib)医治,直到肝保护药品后肝功能恢复到 I 级或正常水平。此外,吉非替尼(gefitinib)医治因发生任何 4 级非血液学毒性而停止。

  从易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)医治开始到最后一次随访,直至吉非替尼(gefitinib)停药后 12 周,对所有患病者进行监控。吉非替尼(gefitinib)给药时间段出现肝功能障碍的时间定义为从开始吉非替尼(gefitinib)之日到检查到肝毒性时间的时期。吉非替尼(gefitinib)给药的坚持时间用于划分两个亚组,截止日期为 14 个月。Pearsonχ2或Fisher精准检验用于对比这两个亚组之间的临床病理学变量和肝功能障碍的发生率。

  肝毒性的发生率和发生肝毒性的时间

  易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)医治的中位时间为 14 个月(3-60 个月),中位随访时间为 17 个月(6-63 个月)。在吉非替尼(gefitinib)给药和随访时间段,40 名患病者(39.6%)出现肝功能异常。转氨酶上升是最常见的吉非替尼(gefitinib)诱导的肝脏异常(28.7%)。在 10 名患病者 (9.9%) 中观察到总胆红素上升。最常见的是直接和间接胆红素同时上升(5/10),其中两名患病者胆红素直接上升,三名患病者胆红素间接上升。在这组患病者中未观察到 4 级肝毒性。总体而言,吉非替尼(gefitinib)给药后观察肝功能障碍的中位时间为 4 个月(1-23 个月)。发生 I、II 和 III 级肝毒性的中位时间区别为 5(1-23 个月)、3.5(2-8 个月)和 2.5(1-5 个月)个月。

  据报道,超过 1000 种药品可以引发起急性或慢性肝功能损伤。我们的研究结果表明,肝毒性是长期口服易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)时间段常见的不良(系统自动过滤词)。多数表现为转氨酶上升(28.7%),多为轻度上升(24.7%),其次为胆红素上升(9.9%)和ALP上升(3.0%)。

  转氨酶上升是吉非替尼(gefitinib)诱导的肝功能损伤最常见的实验室证据。据报道,在亚洲达到 9.4% 的 III 级或更差患病者中,吉非替尼(gefitinib)诱导的转氨酶严重上升。然而,来自日本研究的数据往往要高得多。ENJ002 和 EJTOG3405 报告的转氨酶异常高于 III 级的患病者区别为 26.3% 和 24% 。在我们的研究中,28.7% 的患病者被诊疗断定为转氨酶上升,只有 4 名患病者 (4.0%) 为 III 级。由于检查肝功能的时间点不同以及患病者人群的异质性,很难对比各种研究中肝毒性发生率的差异。此外,很少报道 ALP 或胆红素上升,而在我们的研究中,3.0% 的患病者出现 ALP 上升,9.9% 的患病者观察到胆红素上升(主要是直接和间接胆红素同时上升)。结果表明,吉非替尼(gefitinib)还可能通过损害肝细胞诱导胆红素延长。

  在吉非替尼(gefitinib)给药时间段发生肝功能损伤的期间的数据有限。在一份病例报告中,患病者在吉非替尼(gefitinib)医治 8 周后出现转氨酶显着上升,2 个月后肝功能恢复正常。在我们的研究中,患病者发生肝功能损伤的时间为 1-23 个月(中位时间 4 个月),发生 I、II 和 III 级肝毒性的中位时间区别为 5、3.5 和 2.5 个月,这表明重度肝功能损伤趋于严重。出现如今吉非替尼(gefitinib)给药的初期程度。结果与日本研究的结果一致,其中大部分不良(系统自动过滤词)发生在 3 个月内。

  据我们所知,没有研究表明肝毒性的发生率随着易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)给药时间的延长而延长。在我们的研究中,医治时间超过14个月组的肝毒性发生率远高于医治14个月以下组(52.0 vs. 27.5%,P=0.012)。这种结果的机制尚不明白。CYP2D6 将吉非替尼(gefitinib)催化成正去甲基吉非替尼(gefitinib),这是在人血浆中观察到的主要代谢物。泷本等人据报道,当 CYP3A4 被抑制时,CYP2D6 的功能减少可能部分解释了吉非替尼(gefitinib)诱导的肝毒性。此外,有几份报告显示了 CYP2D6 基因型与吉非替尼(gefitinib)清除率之间的关系。与强代谢者相比,弱 CYP2D6 代谢者中吉非替尼(gefitinib)的几何平均曲线下面积和血浆峰浓度较高.因此,在具有功能障碍 CYP2D6 遗传背景的患病者中,活性减少可能导致吉非替尼(gefitinib)严重过量,从而延长吉非替尼(gefitinib)诱导的肝毒性的发生率。然而,由于研究的回顾性,CYP2D6 的活性在本研究中未知。因此,有必要进一步研究以明确确定机制。我们的研究表明,应密切监控长期吃易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)患病者的肝功能。

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