吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在全脑放射医治时间段穿透血脑屏障的能力-

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摘要

  探讨 吉非替尼 (Gefitinib)在全脑放射治疗(WBRT)期间穿透血脑屏障(BBB)的能力。   患者和方法   入选本研究的符合条件的患者被诊断患有

  探讨吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在全脑放射医治(WBRT)时间段穿透血脑屏障(BBB)的能力。

  患病者和方式

  入选本研究的符合条件的患病者被诊疗断定患有 NSCLC BM。吉非替尼(gefitinib)以 250 毫克/天的剂量给药 30 天,然后与 WBRT (40 Gy/20 F/4 w) 同时给药,然后进行维持医治。在吉非替尼(gefitinib)给药后 30 天以及 WBRT 后 10、20、30 和 40 Gy 时采集系列 CSF 和血液样本。收集 13 名接受吉非替尼(gefitinib)医治的无 BM 患病者的脑脊液和血浆样本作为对照。通过 LC-MS/MS 测量脑脊液和血浆吉非替尼(gefitinib)水平。

  结果

  15 名 BM 患病者完成了吉非替尼(gefitinib)加 WBRT。BM患病者中吉非替尼(gefitinib)的脑脊液血浆比值高于无BM患病者(1.34%vs.0.36%,P< 0.001)。吉非替尼(gefitinib)的脑脊液血浆比随着WBRT剂量的延长而延长,在30 Gy时高达峰值(1.87±0.72%),显着高于0 Gy时的1.34±0.49%(P=0.01)。脑损伤进展的中位时间和中位总生存期区别为 7.07 个月和 15.4 个月。

  结论

  吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)的 BBB 通透性随着 WBRT 剂量的延长而延长。

  脑转移扩散与预后不良有关,目前尚无有效的医治方式。WBRT 是 BM 的标准医治方式。化学疗法药品的低脑脊液渗透率仍然是导致 BM 患病者医治效果不佳的重要要素。小分子量(446.9 道尔顿)吉非替尼(gefitinib)可能具有穿透 BBB 的能力。一些研究报告说,BM 和 WBRT 可能会破坏 BBB。据我们所知,WBRT 对吉非替尼(gefitinib)跨 BBB 通透性的影响以前没有报道过。我们研究的主要目的是评估 WBRT 是否会影响 BM 患病者中吉非替尼(gefitinib)的 BBB 通透性。

  多年来,脑转移扩散被认为会延长 BBB 的通透性。我们的研究提供的证据表明,吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)只能在没有 BM 的患病者中高达相当低的水平,脑脊液与血浆吉非替尼(gefitinib)的比率约为 0.36% ± 0.18%。我们的研究表明,吉非替尼(gefitinib)的 CSF 水平为 4.15 ng/ml,而 WBRT 前吉非替尼(gefitinib)的 CSF 与血浆的比率仅为 1.34%,这与其他研究报道的结果相似。WBRT 前 BM 患病者的 CSF 与血浆吉非替尼(gefitinib)比率显着高于无 BM 患病者。尽管 BM 能够破坏 BBB,但吉非替尼(gefitinib)的 CSF 渗透能力仍然很低。

  WBRT 能够破坏 BBB。d'Avella 等人报告说,WBRT (40 Gy/20 F) 会导致 BBB 功能发生变化,14C-α-氨基异丁酸在 WBRT 后 15 天通过大脑皮层 BBB的转运显着延长.秦等观察到放射性疗法增强BBB的破坏,对照射正常区域BBB的破坏阶段与辐射剂量成正比,血中MTX浓度与脑脊液的比值延长。 40 Gy WBRT 后延长 1.43 倍。一些研究报道说,脑辐射能够延长伊立替康和顺铂等恶性肿瘤药物对脑脊液的渗透。然而,目前没有数据支持 WBRT 对晚后期 NSCLC BM 患病者中吉非替尼(gefitinib)跨 BBB 通透性的影响。我们的研究还表明,吉非替尼(gefitinib)的脑脊液血浆比随着WBRT剂量的延长而延长,并在30 Gy时高达峰值(1.87±0.72%),显着高于0 Gy时的1.34±0.49%(P= 0.01)。此外,Gow 等人报道,在 WBRT 时间段给予 EGFR TKI 可赋予肺腺癌脑转移扩散的放射敏感性。WBRT 可增强吉非替尼(gefitinib)对 BM 患病者的治疗效果。

  吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在 20-40 Gy 的平均脑脊液浓度为 4.85-5.82 ng/mL,高达吉非替尼(gefitinib)体外EGFR 突变细胞系的 IC50。这能够解释脑损伤的高疾病控制率(RR 83.33%;DCR 100%)在 EGFR 突变的 BM 患病者中。因此,具有 EGFR 突变的 BM 患病者能够从吉非替尼(gefitinib)中收益更多。此外,我们还发现吉非替尼(gefitinib)的脑脊液浓度与其血浆浓度有很好的相关联性。一些研究报告说,与标准剂量相比,大剂量 EGFR-TKI 的给药能够获得更高的 CSF 浓度和临床治疗效果。一项研究报道吉非替尼(gefitinib)的 CSF 浓度随着吉非替尼(gefitinib)剂量的延长而延长,在 500 毫克 剂量下为 6.2 至 18 nM,在软脑膜转移扩散患病者中,在 1,000 毫克 剂量下高达 42 nM。Clarke 等人报道,每周接受 1500 毫克 厄洛替尼(erlotinib)医治的 NSCLC 软脑膜转移扩散患病者的血浆峰浓度为 11,300 nM,同时 CSF 浓度为 130 nM,超过 IC50。因此,高剂量脉冲 EGFR-TKI 可能是医治 EGFR 野生型 NSCLC 中枢神经系统 (CNS) 转移扩散的替代策略。格罗姆斯等人报道称,每周约 1500 毫克 的脉动厄洛替尼(erlotinib)是安全的,并且在患有 EGFR 突变 NSCLC 的中枢神经系统疾病患病者中具有活性,即使系统性耐受药物已经产生并得到证实。

  我们的研究表明,在 BM 和 WBRT 诱导的 BBB 破坏的情况下,吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)渗透到 CSF 中得到了促进,这支持了在 BM 患病者中使用吉非替尼(gefitinib)和同时进行 WBRT 的有益效果。然而,先前关于 EGFR-TKI 与同时 WBRT 治疗效果的研究产生了互相矛盾的结果。Pesce 等人报道,他们 16 名接受吉非替尼(gefitinib)联合 WBRT 医治的 BM 患病者的中位 OS 为 6.3 个月,与单独接受吉非替尼(gefitinib)的历史对照组相比,没有临床收益。威尔士等人报道说,在他们接受厄洛替尼(erlotinib)联合 WBRT 医治的 40 名患病者中,EGFR 野生型和 EGFR 突变患病者的中位 OS 区别为 9.3 个月和 19.1 个月。尽管有临床意义的发现,它仍然有一些局限性。在解释结果时应考虑招募的患病者数量相对较少。此外,使用肺部病变样本而非颅内病变样本
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在全脑放射医治时间段穿透血脑屏障的能力-
确认 EGFR 状态。需要进一步的研究来证实 EGFR-TKI 和同时 WBRT 在 BM 患病者中的临床好处。

  在药代动力学方面,我们的研究支持 EGFR-TKI 与同步 WBRT 联合医治 BM 患病者,特殊是对于激活 EGFR 突变的患病者。能够进行进一步的研究来对比吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)和 WBRT 的同步和序贯医治。EGFR-TKI 联合 WBRT 是否优于 EGFR-TKI 医治伴 BM 的 NSCLC 仍不明白,尤其是对于 EGFR 突变激活的患病者。此外,吉非替尼(gefitinib)的 CSF 水平可能与脑损伤患病者不同,BM 中 BBB 的破坏可能比周围组织更严重。在抗肿瘤医治的中枢神经系统药代动力学研究中,研究脑肿瘤内的药品浓度似乎更合理。

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