ROS1扩增介导的吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物-

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摘要

  胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人中最具侵袭性的脑肿瘤,尽管采用了多模式强化治疗方案,但仍然无法治愈。大多数 GBM 肿瘤显示出突变或过表达的 EGFR,然而

  胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人中最具侵袭性的脑肿瘤,尽管采用了多模式强化医治方案,但仍然无法治愈。大多数 GBM 肿瘤显示出突变或过表达的 EGFR,然而,用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 医治的肿瘤将不可避免地重复发,这突出了识别涉及 GBM 对这些药品耐受药物性的讯号通路的必要性。为此,我们用延长浓度的吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)和分离的抗性克隆处置过表达 EGFR 的 GBM 细胞。这些抗性克隆受到 RNAseq 的影响,发现几个基因的表达上调。这些基因主要是酪氨酸激酶受体,包括 ROS1、DDR1 和 PDGFRA,并且已知控制 EGFR 的几个下游靶标。通过蛋白质印迹在蛋白质水平上证实了 ROS1 和 DDR1 的上调。在过表达 ROS1 的克隆中用有效且高度特异性的吡唑 ROS1 抑制剂医治导致这些细胞对低浓度的吉非替尼(gefitinib)敏感。吉非替尼(gefitinib)和 ROS1 抑制剂的联合医治可在增加的 S 期细胞周期停滞后通过细胞凋亡诱导大量细胞去世。我们目前的研究发现了 GBM 细胞在吉非替尼(gefitinib)医治后用于逃避细胞去世的替代途径,并确定了新的医治靶点以防止 GBM 细胞对该药品产生耐受药物性。

  EGFR医治耐受药物是临床每日面临的一个地方性问题。虽然大多数脑肿瘤表现出过度表达或突变的 EGFR,但 TKI 仍然低效,甚至表现出一些反应的患病者最终由于获得性耐受药物而重复发。虽然在肺癌中,与 TKI 敏感性相关的突变是公认的,导致获得性耐受药物的继发性突变也是大家都知道的,但在脑肿瘤中尚未报道此类突变。为了确定与对 EGFR 医治,特殊是对 TKI 抑制剂吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物相关的遗传决定要素,我们对吉非替尼(gefitinib)耐受药物和吉非替尼(gefitinib)敏感克隆进行了 RNA-seq,并确定了三种由于抑制而高表达的蛋白质EGRF 受体即 ROS1、DDR1 和 PDGFRA。重要的是,所有这三种蛋白质本身都是酪氨酸激酶受体,并调节与 EGFR 激活相关的相同讯号通路。虽然 PDFRA 上调与 TKI 抗性有关,但据我们所知,没有关于 ROS1 和 DDR1 参与这一过程的报道。因此,我们跟进了 DDR1 和 ROS1,并证实这些蛋白质在蛋白质水平上也被上调,而不仅仅是在 RNA 水平上。对 ROS 1 蛋白的印迹也表明表达了几种涉及 ROS1 的融合蛋白。如前所述,ROS1 被激活为一种融合蛋白,其中几种蛋白质导致组成型活性嵌合蛋白。为了进一步研究 ROS1 过表达在吉非替尼(gefitinib)耐受药物中的作用,我们使用了非常高效和特异的吡唑 ROS1 抑制剂,并表明这种抑制剂可使吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物细胞对低浓度的药品敏感。ROS1 与吉非替尼(gefitinib)联合在耐受药物细胞和敏感细胞中诱导细胞去世的机制是通过 S 期细胞周期停滞和随后的细胞凋亡引发起的细胞去世。

  鉴于最近分子靶向治疗方法在医治由致癌激酶驱动的恶性肿瘤方面取得的成功,临床上有急切的动力来确定选择性靶向 ROS1 融合的抑制剂。由于 ROS1 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 结构域部分同源,美国食品和药品管理局 (FDA) 批准的 ALK/MET 激酶抑制剂克唑替尼(crizotinib)正在通过 I/II 期临床实验研究其在 ROS1 驱动的肺癌中的治疗效果患病者。与克唑替尼(crizotinib)相比,本研究中描述的 ROS1 抑制剂对 ROS1 重排的抑制作用更强。最近,福瑞替尼 (GSK1363089) 和 Gö6976 也被证明是 ROS1 的有效抑制剂。福瑞替尼被证明能够选择性地抑制小鼠中 ROS1 融合驱动的细胞系以及 FIG-ROS 驱动的
ROS1扩增介导的吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物-
肿瘤的生长。

  这些数据表明,对吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)产生耐受药物性的肿瘤的基因筛选能够揭示驱动对药品耐受药物性的替代途径,并且这些途径能够被靶向以实现细胞去世。开发针对本研究时间段确定的蛋白质的抑制剂将为患有重复发性脑肿瘤且对 EGFR 医治无效的患病者提供替代方案。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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