吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)治疗效果与EGFR突变关联-

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   吉非替尼 (Gefitinib)是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 相关酪氨酸激酶的特异性抑制剂,已在常规化疗失败的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者亚

  吉非替尼(gefitinib)Gefitinib)是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 相关酪氨酸激酶的特异性抑制剂,已在常规化学疗法失败的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者亚组中显示出治疗效果。据报道,它还对 NSCLC 的脑转移扩散具有抗癌作用。此外,EGFR突变与吉非替尼(gefitinib)对 NSCLC 的敏感性密切相关。在这里,我们评估了吉非替尼(gefitinib)在 NSCLC 脑转移扩散中的治疗效果,并评估了这种治疗效果与EGFR突变的关联。我们回顾性分析了 8 例患病者在开始吉非替尼(gefitinib)医治前患有脑转移扩散的病例。这些患病者的脑肿瘤反应能够通过 MRI 进行评估;表皮生长因子受体还能够进行基因分析。我们评估了吉非替尼(gefitinib)医治后是否观察到客观肿瘤反应,并将吉非替尼(gefitinib)的治疗效果评估为有效、无效或考虑到先前放射性疗法的影响不可评估。在 8 名患病者中,吉非替尼(gefitinib)的治疗效果在 3 名中被评估为有效,在 3 名中被评估为无效。证明有效治疗效果的所有三名患病者在酪氨酸激酶结构域中都有EGFR突变(两名患病者为缺失突变,一名患病者为点突变),而三名显示无效治疗效果的患病者均无EGFR突变。吉非替尼(gefitinib)似乎对医治一部分患病者的脑转移扩散有效。我们的数据表明吉非替尼(gefitinib)医治脑转移扩散瘤的治疗效果与EGFR突变之间可能存在关联。

  据报道,一项吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)前瞻性试验在 41 名 NSCLC 脑转移扩散患病者中显示,当吉非替尼(gefitinib)医治时,部分缓解率为 10%,总体疾病控制率为 27%(既往接受过照射的患病者为 56%;未接受过放射医治的患病者为 9%)用于医治脑转移扩散瘤。两项回顾性审核报告了 14 名患病者中的 6 名和 15 名患病者中的 9 名对吉非替尼(gefitinib)的客观反应,均伴有脑转移扩散。这两项回顾性研究中的患病者都是日本人。我们的数据也来自日本血统的患病者,显示出相似的反应率。至于吉非替尼(gefitinib)敏感性的预测要素,之前的 WBRT 和腺癌组织学被证实具有重要的预后价值。然而,也有报道称,在没有事先放射医治的情况下实现了显着的肿瘤降低。我们的研究不包括未接受过放射医治的患病者,因此无法评估放射医治怎样影响吉非替尼(gefitinib)的治疗效果。由于样本量小,其他临床预测要素也无法评估,需要进一步研究。据报道,脑转移扩散对吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)的敏感性与颅外疾病的敏感性密切相关。在我们的研究中,很难评估这些要素之间的关系,因为一半的患病者无法评估颅外病变。然而,仅限于客观的肿瘤反应,所有患病者对脑转移扩散和颅外病变的评估是相同的。

  脑部病变化学疗法的有效性可能受到脑部某些特定要素的影响。首先,由于存在血脑屏障(BBB),药品对脑肿瘤的渗透性差。尽管吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)具有低分子量和出色的细胞渗透性,但它可能无法自由进入大脑,因为另一种小的低分子量酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)被证明具有有限的大脑渗透性。另一方面,BBB 可能被破坏,缺乏正常 BBB 特性的新血管可能在 MRI 或 CT 上通过静脉造影剂识别出肿瘤的程度形成。除一位患病者外,我们研究中的所有患病者每日接受 250 毫克 吉非替尼(gefitinib),这被认为对肺癌患病者来说足够了,以及大脑的剂量在以前的研究中,通常观察到转移扩散对吉非替尼(gefitinib)的反应是每日 250 mg。同样的剂量似乎也适用于脑损伤。可能影响化学疗法的第二个要素是类固醇医治。皮质类固醇经常用于减轻转移扩散性脑损伤患病者的脑水肿。人们普遍认为,皮质类固醇的有益作用主要与减少破坏的 BBB 的通透性有关,这可能通过各种机制发生。使用皮质类固醇也可能与吉非替尼(gefitinib)产生代谢互相作用,吉非替尼(gefitinib)是一种 CYP3A4 代谢剂。然而,由于本研究样本量小,无法评估皮质类固醇医治对吉非替尼(gefitinib)治疗效果的影响。

  最近,据报道,EGFR基因突变与吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)医治 NSCLC 的临床反应有关。在这些研究中检查到的所有错义和缺失突变都存在于EGFR的酪氨酸激酶结构域内,这是吉非替尼(gefitinib)的靶点;此外,这些突变仅限于编码酪氨酸激酶结构域的七个外显子中的前四个。这些突变被认为导致 ATP 结合裂隙变窄,并通过类似的构型变化延长基因激活和酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。同时,在 NSCLC 患病者中,具有主要EGFR突变的患病者的特点与吉非替尼(gefitinib)应答者的特点显着相关:在腺癌患病者、女性和日本人中更频繁地观察到突变。此外,这些突变尤其与腺癌组织学和非吸食烟草者独立相关。所有这些结果表明,EGFR突变能够预测 NSCLC 对吉非替尼(gefitinib)的反应。然而,在这些研究中没有提到与脑转移扩散的关联,我们没有发现其他临床研究调查了EGFR突变与吉非替尼(gefitinib)在脑转移扩散中的治疗效果之间的关联。我们在这项有限研究中的数据并未提供具有统计学意义的结果,但确实表明EGFR突变与吉非替尼(gefitinib)治疗效果之间存在相似关系的可能性存在于 NSCLC 脑转移扩散瘤中。

  同时,我们应该考虑脑转移扩散瘤中EGFR基因的实际状态可能与分析的样本状态不同的可能性。本研究中用于EGFR基因分析的样本来自肺肿瘤,而不是脑肿瘤。所有患病者在开始吉非替尼(gefitinib)医治前都接受过放射性疗法,放射性疗法可能会改变肿瘤中分子的特点或肿瘤坏死因子α等基因的表达,从而导致放射敏感性。另一方面,放射性疗法可能会诱导转化生长因子α(EGFR的配体之一)的释放。还有一些相当有趣的研究表明EGFR通路与辐射敏感性之间的关系。EGFR本身增强癌细胞对辐射的抵抗力 。此外, EGFR诱导的放射抗性被证明是由抗凋亡途径的激活引发起的,例如磷脂酰肌醇-3 激酶/AKT 途径,尽管它在另一个EGFR突变(III 型EGFR变体)中进行了研究。这在肺癌中很少见。另一方面,EGFR据报道,在对吉非替尼(gefitinib)敏感的患病者中发现的突变选择性地促进了抗凋亡途径。这些事实表明,肿瘤的放射抗性可能是由于进一步依赖EGFR讯号通路,特殊是抗凋亡通路,因此可能对吉非替尼(gefitinib)更敏感。我们认为,虽然我们的研究只能提供提示性数据,但需要进一步的前瞻性临床实验来确认EGFR是否突变是吉非替尼(gefitinib)对脑转移扩散敏感性的预测因子。此外,考虑到放射治疗方法目前作为脑转移扩散瘤的标准治疗方法盛行,我们提出放射治疗方法联合吉非替尼(gefitinib)能够增强EGFR突变脑转移扩散瘤的抗癌活性的可能性。实际上,临床前研究已经表明,当用电离辐射处置癌细胞然后给予吉非替尼(gefitinib)时,能够获得协同、抗增殖和促凋亡作用。在未来的临床实验中还需要评估放射治疗方法作为吉非替尼(gefitinib)的增敏剂。

  在这项研究中,我们专注于对脑转移扩散的客观反应,但无法从我们的数据中评估生存收益。对吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)的显着反应
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)治疗效果与EGFR突变关联-
者通常在之后表现出疾病进展,而吉非替尼(gefitinib)的生存好处仍然存在争议。然而,我们最近报道,EGFR突变不仅是肿瘤反应的良好预测因子,而且是增加接受吉非替尼(gefitinib)医治的重复发性 NSCLC 患病者生存期的要素。进一步的前瞻性试验还应确定EGFR基因状态与 NSCLC 脑转移扩散的生存收益之间的关联。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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