泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)可能通过靶向T790M以外的途径克服吉非替尼(gefitinib)获得性耐受药物-

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T790M突变被认为是对第一代超热生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)如吉非替尼(gefitinib)在非小细胞肺癌(NSCLC)患病者获得性耐受

  T790M突变被认为是对第一代超热生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)如吉非替尼(gefitinib)(gefitinib)在非小细胞肺癌(NSCLC)患病者获得性耐受药物的典型机制,这些患病者通常使用EGFR-TKI奥希替尼(osimertinib)(osimertinib)进行医治。然而,对于没有t7.9亿的非小细胞肺癌患病者,克服对EGFR-TKIs获得性耐受药物的医治策略仍有待确定。在本研究中,将NSCLC细胞株H1650或H1975暴露于浓度逐渐上升的吉非替尼(gefitinib)或奥希替尼(osimertinib)11个月后产生耐吉非替尼(gefitinib)H1650(H1650GR)或耐奥希替尼(osimertinib)H1975(H1975AR)。

  通过MTT法测定半最大抑菌浓度(ic50)来评价吉非替尼(gefitinib)和奥希替尼(osimertinib)的体外细胞毒作用。吉非替尼(gefitinib)在H1650GR中IC50(50.0±3.0大鼠M)显著高于H1650(31.0±1.0大鼠M)(p<0.05)。奥希替尼(osimertinib)在H1975AR组的IC50(10.3±0.9±M)较H1975组(5.5±0.6±M)显著增高(p<0.05)。然而,与H1650相比,奥希替尼(osimertinib)在H1650GR上的IC50(8.5±0.5°M)没有延长(9.7±0.7°M)。奥希替尼(osimertinib)在A549、H1650和H1650GR中诱导caspase3/7的激活,而在A549GR中没有。

  Westernblot分析显示,p-Akt在测定A549、A549GR、H1650和H1650GR对gefitinib或奥希替尼(osimertinib)的敏感性中起关键作用。此外,在获得性EGFR-TKI耐受药物的所有细胞中,我们观察到Twist1表达延长,shRNA敲低Twist1能够通过逆转上皮间质转化(EMT)和下调p-Akt,显著提高A549GR对gefitinib或奥希替尼(osimertinib)的敏感性,而H1975AR对奥希替尼(osimertinib)的敏感性则没有提高。体外Twist1敲除可增强奥希替尼(osimertinib)对A549GR的细胞毒性,而体内研究进一步证实了Twist1敲除可显著延迟A549GR异种移植瘤的生长,且对奥希替尼(osimertinib)医治的裸鼠敏感性增强,未观察到任何毒副反应。

  综上所述,我们的研究表明,即使是同样的EGFR-TKI医治不同的NSCLC细胞系,其获得性耐受药物机制也可能存在很大差异,这为不同异质性突变状态下获得性EGFR-TKI耐受药物的NSCLC患病者采取不同的医治策略提供了依据。

  非小细胞肺癌(NSCLC)患病者表皮生长因子受体(EGFR)激活突变如EGFR-19外显子缺失是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼(gefitinib)临床医治的良好预测生物标志物。不幸运的是,EGFR突变的NSCLC患病者在接受吉非替尼(gefitinib)医治10至14个月后病情进展。在非小细胞肺癌患病者中,只有一小部分EGFR-tki获得性耐受药物可归因于EGFR的二次突变T790M的出现,该突变可被第三代EGFR-tki奥希替尼(osimertinib)所克服。

  对于EGFR-TKI获得性耐受药物的其他机制,目前尚未明确最好医治方式。最近一期i期试验显示,奥希替尼(osimertinib)对t790m阴性的NSCLC患病者具有一定的治疗效果,剂量为120毫克/d,且有30%的缓解率。这些结果表明奥希替尼(osimertinib)可能通过靶向
泰瑞沙(tagrisso)/奥希替尼(osimertinib)可能通过靶向T790M以外的途径克服吉非替尼(gefitinib)获得性耐受药物-
T790M以外的途径克服吉非替尼(gefitinib)获得性耐受药物。

  Akt的坚持激活是获得性EGFR-TKI耐受药物的一个显著特点,在获得性EGFR-TKI耐受药物的非小细胞肺癌患病者的大多数临床标本中,p-Akt水平上升。更重要的是,EGFR-tki获得性耐受药物机制的多样性和不可预测性可能与EGFR突变的NSCLC中Akt通路的聚合激活有关,特异性抑制Akt同时抑制EGFR能够有效克服体内外的获得性耐受药物。因此,p-Akt的聚合激活可能是一个有价值的医治靶点或指标,其抑制可能对抗EGFR-TKI获得性耐受药物的分子异质性。有趣的是,一项研究报告称,不可逆转的表皮生长因子受体抑制剂hki-357,仍然在临床实验正在调查,据报道,或许能绕开吉非替尼(gefitinib)的获得性耐受药物gefitinib-resistantH1650细胞系建立的殖民地选择方式,能够更有效地抑制p-Akt与吉非替尼(gefitinib)。

  Twist1作为一种转移扩散前因子,在大多数健康的成人组织中被沉默,但在包括非小细胞肺癌在内的各种类别的癌中被发现过表达;通过上皮-间充质转化促进细胞运动、侵袭和耐受药物性。Twist1的表达被证明能够抑制程序性细胞去世的进程,还能够通过抑制p53和rb依赖通路来覆盖癌基因诱导的过早衰老。

  在原发性和转移扩散性NSCLC中过表达Twist1已被确定为肺癌医治的一个关键靶点。例如,我们之前的研究表明,在p-4E-BP1高表达的NSCLC患病者中,Twist1过表达与生存差相关,沉默Twist1抑制小鼠H1650异种移植瘤的生长。我们还发现,siRNA沉默Twist1能够通过ampk激活的mTOR抑制作用,显著提高NSCLC细胞系A549和H1299对顺铂的敏感性。

  最近的一项研究表明,在egfr突变的肺癌细胞中过表达Twist1可导致体内外EGFR-TKI耐受药物,而通过基因敲低Twist1或harmine抑制Twist1可增强NSCLC细胞株H1650中厄洛替尼(erlotinib)的敏感性。最后,Twist1经常与磷酸化肌醇3激酶(PI3K)/Akt的异常过激活有关,这促使我们探索Twist1和PI3K/Akt在克服非小细胞肺癌EGFR-KTI获得性耐受药物中的内在关系。更重要的是,Twist1下调在克服gefitinib在NSCLC细胞系获得性耐受药物中的作用尚未见报道。

  由于最近的研究显示,非小细胞肺癌患病者EGFR-TKI的耐受药物与个体肿瘤内癌基因突变的异质性密切相关,三个细胞株具有不同EGFR和KRAS突变状态,包括A549,H1650,和H1975,被选出的研究克服gefitnib的获得性耐受药物的机制或奥希替尼(osimertinib)在目前的研究。在我们之前的研究中,建立了抗吉非替尼(gefitinib)的A549,而本研究建立了抗吉非替尼(gefitinib)的H1650(H1650GR)和抗奥希替尼(osimertinib)的H1975。

  对比了A549GR和H1650GR对AZ9291处置的响应,并探讨了奥希替尼(osimertinib)(泰瑞沙(tagrisso))克服吉非替尼(gefitinib)在H1650GR上获得性抗性的机制。因为我们之前和当前的研究表明,过表达Twist1可能发挥重要作用在发展的过程中获得抗病性EGFR-TKI,Twist1击倒效果A549GR或H1975AREGFR-TKI敏感性的进一步研究使用体外和体内模型。详情请扫码咨询:

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