INC280卡马替尼和吉非替尼(gefitinib)联合医治MET患病者-

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卡马替尼(INC280)是一种口服生物利用型有效的I型MET抑制剂,对MET的选择性是其他测试激酶的10,000倍以上。2014年,单臂Ib / II期研究已经

  卡马替尼INC280)是一种口服生物利用型有效的I型MET抑制剂,对MET的选择性是其他测试激酶的10,000倍以上。2014年,单臂Ib / II期研究已经报道了卡马替尼联合吉非替尼(gefitinib)的可接受的安全特性和有希望的初步临床活性,该研究纳入了患有局部晚后期或转移扩散性EGFR突变MET失调的NSCLC的成年患病者,EGFR TKI后进展医治。

  间质-上皮转化因子(MET)/肝细胞生长因子(HGF)轴是在EGFR突变的非小细胞肺癌中获得对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的获得性耐受药物的关键途径( NSCLC)。在多个临床前恶性肿瘤模型中,同源的HGF配体与MET的结合可诱导受体活化,促进细胞增殖,细胞侵袭和细胞存活。扩增可驱动ERBB3依赖的PI3K激活以及随后的吉非替尼(gefitinib)耐受药物性。

  至关重要的是,单药MET抑制剂不足以克服吉非替尼(gefitinib)耐受药物性。需要使用MET抑制剂和吉非替尼(gefitinib)联合医治,这表明吉非替尼(gefitinib)施加的选择性压力会导致癌细胞适应,因此EGFR途径或MET途径的坚持下游讯号传导足以存活,因此必须同时使用两者EGFR抑制剂和MET抑制剂。这些初期观察将预示着小心选择EGFR的最重要意义在MET抑制剂的临床开发过程中已证明对原发EGFR TKI医治具有耐受药物性的突变突变NSCLC患病者,因为较早前令人失望的研究MET抑制剂的阴性临床研究主要针对未筛选的NSCLC患病者人群。

  进一步的临床前研究表明,MET能够与其他几种细胞表面致癌受体酪氨酸激酶(包括AXL和EPHA1)结合,并能够诱导EGFR稳定具有多种肿瘤细胞系结合伙伴(包括CDCP1和JAK)
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的潜在致癌多蛋白复合物。在这种情况下,EGFR下游讯号转导变得独立于其激酶功能和竞争性ATP结合,赋予了对ATP模拟EGFR TKI单药医治的抗性。MET活性能够通过多种方法失调,例如MET或HGF过表达,MET基因扩增或高基因拷贝数(GCN)。

  MET失调的频率已经从具有对EGFR抑制剂依赖于所用方式获得性抗性NSCLC的5-26%之间,从而构成旁EGFR电阻的第二最常见的验证机制EGFRT790M。详细而言,与第一代EGFR TKI相比,MET扩增似乎是对第三代EGFR TKI奥西替尼的更常见耐受药物机制。因此,奥西替尼越来越多地用于一线医治携带EGFR的转移扩散性NSCLC患病者外显子19缺失或外显子21 L858R突变可能会大大延长对有效MET抑制剂的临床需求。除了当前研究用吉非替尼(gefitinib)和卡马替尼医治的第一代EGFR TKI与MET抑制剂的组合外,还有初期病例报告表明,奥西替尼和克唑替尼(crizotinib)的组合对EGFR突变的NSCLC具有临床活性,并获得了对EGFR TKI的耐受药物性医治。

  MET的小分子抑制剂在结构,作用机理和选择性方面有相当大的范围。I类抑制剂倾向于对MET具有更高的选择性,并以U形构象与MET铰链区相邻的活化环结合。II类抑制剂通常对MET的选择性较低,当与MET结合时,其范围从铰链区到C螺旋区。I类和II类都具有ATP竞争性,但还有其他小分子MET抑制剂,例如tivantinib,它们是ATP非竞争性的,并且对未磷酸化的MET具有高亲和力,强烈抑制MET自磷酸化和随后的受体活化。现如今卡马替尼的价钱是好多?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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