克唑替尼(crizotinib)crizotinib和吉非替尼(gefitinib)都被称为疏水性弱碱化合物-

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  我们接下来关注药品的细胞药代动力学。克唑替尼( crizotinib )和吉非替尼都被称为疏水性弱碱化合物。这些弱碱可以自由穿过质膜和细胞内膜。这些化合物也

  我们接下来关注药品的细胞药代动力学。克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)和吉非替尼(gefitinib)都被称为疏水性弱碱化合物。这些弱碱可以自由穿过质膜和细胞内膜。这些化合物也可能在溶酶体中积累,这种积累是由细胞质和溶酶体之间的 pH 分配驱动的。溶酶体中的低 pH 值导致几种弱碱 TKI 质子化,从而阻止这些碱的跨膜并导致溶酶体中的积累。这导致溶酶体应激和 TFEB 转录因子协调溶酶体表达和调节(CLEAR 通路)的激活。这种积累也可能触发溶酶体胞吐作用的激活,从而溶酶体穿过微管,与质膜融合并将其货物释放到细胞外环境中。另一方面,厄洛替尼(erlotinib)与细胞骨架相关。

  值得注意的是,在 HCC827GR5 中,克唑替尼(crizotinib)的细胞内浓度在不同医治条件下存在显着差异,与克唑替尼(crizotinib)单药医治相比,联合医治后浓度显着延长。尽管我们只能假设这种延长会产生临床相关的影响,但在我们的胰腺癌体内模型中,克唑替尼(crizotinib)浓度的类似延长与相关的协同互相作用有关。通过添加巴弗洛霉素,在所有医治条件下,克唑替尼(crizotinib)的细胞内浓度减少至 1 pmol/μg 蛋白。这表明克唑替尼(crizotinib)被隔离在溶酶体中并且这种组合可能影响溶酶体隔离的过程。

  这种效应可能是由细胞质和溶酶体之间的 pH 分配改变引发起的,正如在 MCF-7 细胞系中所显示的。两个隔室之间 pH 值差异的减少可能导致溶酶体中克唑替尼(crizotinib)的螯合降低。添加厄洛替尼(erlotinib)可能使 pH 值正常化,导致克唑替尼(crizotinib)重新螯合。然而,使用 pH 敏感探针 pHrodoGreen 的活细胞显微镜检测显示亲本和 HCC827GR5 细胞系之间的基础 pH 水平没有差异。此外,在两种细胞系中,舒尼替尼(sunitinib)都在溶酶体中积累,这表明两种细胞系都在进行溶酶体隔离。然而,HCC827 亲代细胞中克唑替尼(crizotinib)处置后溶酶体的酸化能够解释细胞中克唑替尼(crizotinib)的细胞内浓度
克唑替尼(crizotinib)crizotinib和吉非替尼(gefitinib)都被称为疏水性弱碱化合物-
较高,而组合后的 pH 评估由于溶酶体红色讯号面积的大幅延长而变得复杂,因为正在进行的细胞凋亡。这些综合结果表明,HCC827GR5 细胞系的 pH 值没有永久性变化,舒尼替尼(sunitinib)和克唑替尼(crizotinib)的溶酶体积聚仍在发生。

  我们结果的另一个解释可能是厄洛替尼(erlotinib)对自噬的影响。多项研究表明,厄洛替尼(erlotinib)和 EGFR-TKIs 对自噬诱导的总体影响。这种自噬诱导在 EGFR 突变和 EGFR 非依赖性细胞中均观察到。在自噬过程中,注定要分解的细胞室被膜包裹并与溶酶体融合。接下来,溶酶体中的蛋白酶分解细胞隔室。已经表明,随着溶酶体化合物的积累,溶酶体的 pH 值延长。反过来,溶酶体 pH 值的这种延长会阻止溶酶体蛋白酶的最好功能,最终导致自噬受损。此外,溶酶体积累本身就足以激活自噬。转录因子 TFEB 在溶酶体积累时被激活,易位到细胞核并激活参与溶酶体生物发生、自噬和内吞作用的基因表达。因此,厄洛替尼(erlotinib)与克唑替尼(crizotinib)联合医治可能会导致受损的自噬过程增强,从而导致细胞去世延长。值得注意的是,先前的研究表明,自噬的增强与 p-AMPK (Thr172) 的延长和 p-mTOR 的降低有关 。然而,我们的磷酸化数据显示,与单一治疗方法相比,联合医治后 HCC827GR5 细胞系中 p-AMPK 没有延长,p-mTOR 也没有大幅下降,这与这一假设相矛盾。

  第三种解释可能是厄洛替尼(erlotinib)与细胞骨架的关联干扰了微管追踪器上的溶酶体胞吐作用,导致与单药医治相比,联合医治后细胞内克唑替尼(crizotinib)延长。然而,没有研究具体确定厄洛替尼(erlotinib)与细胞骨架的互相作用及其对微管架的影响。现如今克唑替尼(crizotinib)的价钱是好多?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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