易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)诱导的胶质瘤细胞凋亡-

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  具有未折叠蛋白反应 (UPR) 的内质网 (ER) 受到足够的压力能够维持胶质瘤的恶性阶段。另一方面,不受控制的内质网应激易导致细胞凋亡占主导地位的 UPR

  具有未折叠蛋白反应 (UPR) 的内质网 (ER) 受到足够的压力能够维持胶质瘤的恶性阶段。另一方面,不受控制的内质网应激易导致细胞凋亡占主导地位的 UPR 程序。我们在这里研究了表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))的促凋亡作用,重点是内质网应激。研究模型是人 H4 和 U87 神经胶质瘤细胞系。我们发现吉非替尼(gefitinib)的神经胶质瘤细胞杀伤作用涉及 caspase 3 凋亡级联反应。ER 应激的三个分支,即激活转录因子 6 (ATF6)、蛋白激酶 R (PKR) 样 ER 激酶 (PERK) 和肌醇需要酶 1 (IRE1),被吉非替尼(gefitinib)激活,同时细胞内游离Ca2+、活性氧 (ROS) 和 NADPH 氧化酶 2/4 (NOX2/4)。详细而言,上升的 IRE1 磷酸化、肿瘤坏死因子 (TNF) 受体相关因子 2 (TRAF2) 表达、凋亡讯号调节激酶 1 (Ask1) 磷酸化、c-Jun N-末端激酶 (JNK) 磷酸化和 Noxa 表达出现如今吉非替尼(gefitinib)处置的神经胶质瘤细胞中。遗传学、药理学和生化研究进一步表明活跃的 ROS/ER 应激/Ask1/JNK/Noxa 轴导致吉非替尼(gefitinib)诱导的胶质瘤细胞凋亡。研究结果表明,基于 ER 应激的医治靶向可能是 EGFR 抑制剂神经胶质瘤医治的一个有前景的选择,并可能最终实现更好的患病者反应。

  过度表达GRP78和UPR部件的已牵涉侵袭性表型的恶性神经胶质瘤,而ER应力也易患神经胶质瘤细胞在医治性医治的细胞凋亡。尽管内质网应激使肺癌细胞对吉非替尼(gefitinib)医治敏感,但内质网应激是否参与吉非替尼(gefitinib)对胶质瘤细胞的作用尚不明白。继续我们初期关于吉非替尼(gefitinib)介导的神经胶质瘤细胞凋亡的研究,我们在这里发现吉非替尼(gefitinib)诱导的神经胶质瘤细胞凋亡与以下(系统自动过滤词)平行:上升的 GRP78、ATF4 和 CHOP 蛋白表达;PERK、eIF2α 和 IRE1 蛋白磷酸化;ATF6 蛋白水解切割;游离 Ca2+动员;和 ROS 生成,内质网应激的关键迹象。药理学和遗传学研究进一步确定了涉及 NOX2/4 的 ROS/ER 应激/Ask1/JNK/Noxa 轴在介导吉非替尼(gefitinib)诱导的胶质瘤细胞凋亡中。除了 EGF/EGFR 讯号外,目前的研究结果与 ROS/ER 应激轴一致,可能是吉非替尼(gefitinib)抗神经胶质瘤作用的目标。

  普遍定期审议的组成部分拥有共同的和个别的生物活动。胶质瘤强烈表达 PERK、ATF4、ATF6、IRE1 和 XBP1,并且与恶性表型和不良预后相关。此外,IRE1 还与 EGFR 配体上皮调节蛋白的表达有关。PERK、ATF6 或 IRE1 的敲低减少了神经胶质瘤细胞的活力,应对激诱导的细胞去世具有更高的敏感性。相反地,ER应力也导致神经胶质瘤细胞去世。在初期的一项研究中,我们证明阿司匹林和吲哚美辛延长 UPR 组分蛋白表达和蛋白磷酸化,导致神经胶质瘤细胞凋亡。内质网应激抑制剂如 Salubrinal 和 4-苯基丁酸盐、钙螯合剂 BAPTA-AM 和抗氧化剂 PDTC 可减轻胶质瘤细胞凋亡。吉非替尼(gefitinib)医治后,神经胶质瘤细胞提高了蛋白质表达和蛋白质磷酸化中的 UPR 成分,以及细胞凋亡。吉非替尼(gefitinib)诱导的神经胶质瘤细胞凋亡被 4-苯基丁酸盐、BAPTA-AM、NAC、IRE1 沉默和 Noxa 沉默抑制。虽然 UPR 在指南神经胶质瘤细胞存活或去世方面的微调尚不完全明白,但我们目前的研究结果表明,医治或癌细胞杀伤剂将 UPR 用于促死程序。

  关于凋亡程序,Bcl-2 家族成员是 ATF4、CHOP、XBP1 和 ATF6 的转录靶点。其他证据表明,IRE1/TRAF2/Ask1/JN
易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)诱导的胶质瘤细胞凋亡-
K、p38 代表了通过磷酸化和抑制 Bcl-2 成员的抗凋亡活性或激活 BH3-only 蛋白的促凋亡功能来启动凋亡的替代机制。在消炎痛处置的神经胶质瘤细胞中,激活的 ER 应激/Ask1/p38 轴导致 Akt 失活和 Mcl-1/FLIP 下调,导致细胞凋亡。阿司匹林引发起内质网应激和 Noxa 介导的神经胶质瘤细胞凋亡,并且通过沉默 PERK 或 eIF2α 减轻去世程序。除了凋亡诱导,自噬蛋白合成和自噬复合物组装也是内质网应激的目标。吉非替尼(gefitinib)在涉及 ROS 生成的神经胶质瘤细胞中诱导自噬性细胞去世,丙戊酸在吉非替尼(gefitinib)处置的神经胶质瘤细胞中延长 ROS 生成和自噬。在此,我们证明了 ROS/ER 应激/IRE1/Ask1/JNK/Noxa 轴积极参与吉非替尼(gefitinib)诱导的神经胶质瘤细胞凋亡。由于 JNK 和 Noxa 在胶质瘤细胞凋亡中起主导作用,目前的研究结果进一步突出了 JNK/Noxa 在胶质瘤医治开发中的药理学靶点。

  ER 相关的 NOX 是通过 ROS 生成打开 IRE1/JNK/Noxa 轴的一种方法。吉非替尼(gefitinib)延长了神经胶质瘤细胞中 NOX2/4 蛋白的表达和 ROS 的产生。NAC减轻了他们由吉非替尼(gefitinib)引发起的ER应激。氧化应激通常与 EGFR 磷酸化并行,并通过 EGFR 讯号传导,防止氧化应激诱导的细胞凋亡。厄洛替尼(erlotinib)通过抑制 EGFR,在人头颈癌细胞中通过 NOX4 诱导代谢氧化应激。NOX 在胶质瘤细胞中过度表达并支持有氧糖酵解和癌症。尽管没有直接证据,但我们的研究结果表明,吉非替尼(gefitinib)中断 NOX 和 EGFR 讯号传导之间的补偿性互相作用可能导致过度的 NOX2/4 激活和 ROS 生成。结果是讯号会聚到凋亡占主导地位的 UPR 程序。

  普遍定期审议的组成部分和生物学后果可能会有所不同。它们的确切关系高度和动态地取决于微环境。除了 IRE1 和 JNK,NOX、其他 UPR 成分、下游效应子和转录(系统自动过滤词)的精准参与仍有待探索。除了吉非替尼(gefitinib)之外,以神经胶质瘤细胞凋亡为中心的临床相关 EGFR 抑制剂的作用也令人感兴趣。EGFR抑制剂单药医治的临床反应仅限于某种遗传状态,如EGFRvIII、PTEN和IDH1。为了提高临床响应,组合治疗方法能够是一个选项。这些有待解决的问题应在今后的研究中加以解决。

  总之,我们发现吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))通过凋亡表现出对胶质瘤 H4 和 U87 细胞的抗癌作用,涉及 ROS/ER 应激/Ask1/JNK/Noxa 轴。吉非替尼(gefitinib)诱导神经胶质瘤细胞凋亡的剂量远高于抑制 EGFR 讯号传导的剂量 。一旦吉非替尼(gefitinib)医治有效,内质网应激就会超越生存机制,使细胞倾向于凋亡主导程序。因此,在使用吉非替尼(gefitinib)对抗恶性胶质瘤的联合医治中,ER 应激很可能是有价值的目标。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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