易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)耐受药物的一种有前景医治策略-

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  最近的几项研究表明,恶性肿瘤干细胞 (CSC) 与恶性肿瘤医治的内在抵抗有关。维持静止对于建立 CSC 对恶性肿瘤医治的抗性至关重要。F-box/WD 重复

  最近的几项研究表明,恶性肿瘤干细胞 (CSC) 与恶性肿瘤医治的内在抵抗有关。维持静止对于建立 CSC 对恶性肿瘤医治的抗性至关重要。F-box/WD 重复蛋白 7 (FBXW7) 是一种泛素连接酶,通过靶向 c-MYC 蛋白进行泛素化来调节静止状态。我们之前报道了EGFR 中的易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)耐受药物持久性 (GRPs)- 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞高表达八聚体结合转录因子 4 (Oct-4) 以及肺 CSC 标志物 CD133,并且它们表现出 CSC 表型的独特特点。然而,FBXW7 在肺 CSC 中的作用及其对 NSCLC 中表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂的抗性尚不完全明白。

  在本研究中,我们通过高浓度吉非替尼(gefitinib)医治,从表达EGFR外显子 19 缺失突变的两种 NSCLC 细胞系 PC9 和 HCC827 中开发了 GRP。PC9 和 HCC827 细胞的 GRP 表达高水平的 CD133 和 FBXW7,但低水平的 c-MYC。细胞周期分析表明,大多数 GRP 存在于 G0/G1 期。FBXW
易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)耐受药物的一种有前景医治策略-
7 的击倒基因显着降低了 CD133 阳性 GRP 的细胞数量并逆转了 G0/G1 期的细胞群。我们还发现,CD133 阳性细胞中 FBXW7 表达延长,而 c-MYC 表达在小鼠 PC9 细胞的吉非替尼(gefitinib)耐受药物肿瘤中和 14 个对吉非替尼(gefitinib)具有获得性耐受药物的 EGFR 突变 NSCLC 患病者的肿瘤标本中的 9 个中减少。这些发现表明 FBXW7 在维持EGFR突变阳性 NSCLC中吉非替尼(gefitinib)耐受药物肺 CSC 的静止中起着关键作用。

  在这项研究中,我们通过将含有激活性EGFR突变的PC9 和 HCC827 细胞暴露于高浓度吉非替尼(gefitinib)来开发 GRP。GRP在体外表达高水平的 FBXW7 和 CD133 以及低水平的 c-MYC。细胞周期分析表明,大多数 GRP 处于 G0/G1 期。GRPs 在静止状态下同时表达 FBXW7 和 CD133,GRPs 中 FBXW7基因的敲低显着降低了吉非替尼(gefitinib)暴露后 CD133 阳性细胞群,并逆转了 G0/G1 期的细胞群。此外,我们在体内证明了小鼠吉非替尼(gefitinib)医治后保留的 PC9 细胞 GRT 在 CD133 阳性细胞中也表达高水平的 FBXW7 和低水平的 c-MYC 蛋白。FBXW7 表达在 CD133 阳性细胞中延长,而 c-MYC 表达在来自对吉非替尼(gefitinib)获得性耐受药物的EGFR突变阳性 NSCLC 患病者的肿瘤标本中减少。这些发现表明 FBXW7 在具有激活EGFR突变的NSCLC 中 GRP 的静止维持中起着至关重要的作用。

  我们之前表明 GRP 具有高表达水平的干细胞基因,包括PROM1(CD133)、POU5F1(Oct-4)、SOX2、NANOG、CXCR4和ALDH1A1,并且它们具有不同的 CSC 表型。GRPs 显示出在体外形成球体的能力和体内致瘤性。在这项研究中,我们使用表达 FUCCI 的 PC9 细胞和表达 FUCCI 的 HCC827 细胞分析了细胞周期状态。我们的细胞周期分析显示,来自 PC9-FUCCI 和 HCC827-FUCCI 的绝大多数 GRP 处于 G0/G1 期,而大多数未经处置的细胞处于 S/G2/M 期。这些发现有力地表明 GRP 非常静止,存在于 G0/G1 期,并具有 CSC 表型的特点。

  FBXW7 是 SCF 泛素连接酶复合物的底物识别亚基,负责通过泛素化过程降解许多蛋白质,包括 c-MYC。FBXW7 已被证明通过降解 c-MYC 蛋白在维持静止状态中发挥作用。静息前列腺癌细胞中FBXW7 的沉默导致细胞周期通过 c-MYC 蛋白积累重新进入。另一项研究表明,FBXW7在结直肠癌 CSC 中表达上调,并且FBXW7 的沉默显着延长了结直肠 CSC 的化学敏感性并导致 c-MYC 表达上调。该证据与我们的数据一致,即 FBXW7 表达在 NSCLC 的 GRP 中上调,并且FBXW7的沉默导致 c-MYC 表达上调。我们还发现 FBXW7 在 CD133 阳性细胞中的表达较高,而 c-MYC 在我们体内的表达较低小鼠吉非替尼(gefitinib)医治后的 GRT 模型。此外,我们证明,与医治前收集的肿瘤标本相比,对吉非替尼(gefitinib)具有获得性耐受药物性的 NSCLC 患病者的肿瘤标本中 CD133 阳性细胞中的 FBXW7 表达延长,c-MYC 表达减少。这些结果与之前的研究一致,该研究表明,在化学疗法后切除的结直肠癌肝转移扩散标本中,高 FBXW7 表达与低 c-MYC 表达显着相关。

  总的来说,我们的研究确定了 FBXW7 在 GRP 的维持和静止中的作用。靶向 FBXW7 介导的静止状态可能是医治EGFR突变的NSCLC 中易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)耐受药物肺 CSC 的一种有前景的策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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