吉非替尼(gefitinib)/易瑞沙(iressa)医治可促进肺癌细胞中的ROS和线粒体功能障碍-

  • A+
所属分类:产品信息
摘要

  吉非替尼片/ 易瑞沙 和厄洛替尼 (Tarceva) 等酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 提供的医治好处由于耐受药物性的发展而受到限制,这会导致医治失败和恶性

  吉非替尼(gefitinib)片/易瑞沙(iressa)和厄洛替尼(erlotinib) (Tarceva) 等酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 提供的医治好处由于耐受药物性的发展而受到限制,这会导致医治失败和恶性肿瘤相关去世率。本研究的目的是阐明对肺癌细胞中伴随获得性吉非替尼(gefitinib)耐受药物性的细胞扰动的机制洞察。筛选了几种肺腺癌 (LAD) 细胞系以表征表皮生长因子受体 (EGFR) 表达和突变谱。为了避免细胞系之间对药品医治反应的内在差异,我们通过在亲代细胞系的吉非替尼(gefitinib)选择下的长期、慢性培养产生了吉非替尼(gefitinib)抗性 H1650 克隆。通过微阵列、蛋白质印迹、流式细胞术、和共聚焦和透射电子显微镜。

  我们观察到,虽然吉非替尼(gefitinib)/易瑞沙(iressa)医治对其主要靶点(异常的 EGFR 活性)提供了有效的作用,但次要作用导致细胞活性氧 (ROS) 延长。吉非替尼(gefitinib)介导的 ROS 与上皮间质转化以及线粒体形态和功能的显着扰动相关。然而,在 ROS 清除剂存在下的吉非替尼(gefitinib)医治提供了线粒体畸变的部分拯救。此外,吉非替尼(gefitinib)从先前耐受药物克隆中的撤出与上皮-间充质转化基因的正常表达相关。这些发现表明,长期吉非替尼(gefitinib)医治可促进肺癌细胞中的 ROS 和
吉非替尼(gefitinib)/易瑞沙(iressa)医治可促进肺癌细胞中的ROS和线粒体功能障碍-
线粒体功能障碍。抗氧化剂能够减轻 ROS 介导的抵抗。

  这项研究具体说明了伴随肺癌细胞获得性吉非替尼(gefitinib)耐受药物性的细胞过程和功能的扰动。我们观察到,虽然慢性吉非替尼(gefitinib)医治对其主要目标(异常的 EGFR 活性)提供了有效的作用,但它也促进了细胞 ROS 水平的延长。上调 ROS 与 EMT 相关,EMT 是耐受药物肿瘤的典型标志 。EMT 基因,如 E-钙粘蛋白和波形蛋白,具有细胞骨架、膜和/或细胞粘附功能;因此,对这些目标的干扰可能会影响肿瘤转移扩散和药品失败(耐受药物性)。线粒体形态的显着变化和呼吸功能下降与吉非替尼(gefitinib)耐受药物有关。丙酮酸脱氢酶表达的特异性减弱、氧化磷酸化减少和 ATP 水平与线粒体功能障碍一致。然而,吉非替尼(gefitinib)与线粒体特异性 ROS 清除剂 mTempo 联合医治足以部分逆转 EMT 并恢复线粒体功能。这些观察结果需要进一步调查和小心解释,因为先前的研究表明抗氧化剂能够加速小鼠肺癌的进展。然而,其他人报告了抗氧化剂的有益抗肿瘤作用。我们的研究主要限于慢性吉非替尼(gefitinib)医治产生的 ROS,以及线粒体特异性 ROS 清除剂 (mTempo) 的使用。不同的抗氧化剂,即N-乙酰半胱氨酸和维生素 E,用于报告的研究,以及不同的实验条件,可能会导致不同的发现。

  利用放射或化疗的恶性肿瘤医治与 ROS 水平的延长密切相关,ROS 水平是一种作用机制,部分负责癌细胞的凋亡。正如预测期望的那样,氧化应激可能对细胞过程和基因调控产生多种影响。例如,丙酮酸脱氢酶复合物已被描述为缺血性脑损伤中氧化应激的目标。矛盾的是,在我们的研究中,吉非替尼(gefitinib)耐受药物细胞的 ROS 和凋亡延长与细胞周期异常和增殖延长相匹配。我们的数据表明抗氧化基因(如过氧化氢酶)的功能丧失或突变可能导致细胞活性氧不受调节和延长。亲本敏感细胞证明了在基础或过氧化氢处置下过氧化氢酶的强表达,但在耐受药物克隆中未检查到。相反,吉非替尼(gefitinib)耐受药物细胞中波形蛋白的表达会因过氧化氢而上调。

  线粒体是细胞内的主要细胞器,具有独立于细胞核的自主复制能力。因此,考虑到线粒体在包括细胞呼吸和新陈代谢在内的多个过程中的关键作用,线粒体被恰当地描述为细胞的“动力源”。因此,对线粒体产生有害影响的药品医治几乎认可会影响细胞过程也就不足为奇了。在这项研究中,吉非替尼(gefitinib)驱动的 ROS 与特定的线粒体功能障碍相关。然而,用线粒体特异性 ROS 清除剂 (mTempo) 医治后线粒体功能的部分拯救可能表明存在来自其他来源的 ROS。除了调节 EMT 基因表达之外,ROS 怎样与耐受药物癌细胞联系起来,特殊是线粒体?线粒体形态和功能的改变似乎代表了耐受药物癌细胞的细胞适应。由于已经成为一种新兴的肿瘤模式,否则对正常细胞来说是致死的细胞改变反而呈现出使肿瘤可以茁壮成长的适应性。例如,在这项研究中,吉非替尼(gefitinib)抗性克隆中氧化磷酸化和线粒体 ATP 产生的降低未能影响细胞存活和增殖。因此,由 ROS 介导的线粒体功能障碍可能代表了药品医治对有毒肿瘤微环境的反应。然而,需要进一步的研究来充分了解 ROS 的来源,以及它怎样靶向线粒体。也许 ROS 会导致协调良好的过程发生改变,

  总之,这些发现表明抗氧化剂可能通过减弱 TKI 诱导的 ROS 和 EMT 来提供医治好处。与耐受药物性相关的表型和标志物的鉴定可提供有用的诊疗断定或医治应用。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:印度髓母细胞瘤靶向药与国产药的区别

weinxin
微信咨询
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: