达克替尼Dacomitinib与吉非替尼(gefitinib)一线医治的OS收益得以维持-

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长期随访后未观察到新的安全讯号。使用达克替尼医治时间段出现的AE通过剂量调整进行管理,达克替尼组三分之二的患病者出现剂量降低。正如之前报道的那样,吉非替尼组的总

  增加随访后更新的临时OS分析的结果证实了先前观察到的达克替尼与吉非替尼(gefitinib)相比,作为具有EGFR激活突变且无中枢神经系统的新诊疗断定、局部晚后期或转移扩散性NSCLC患病者的一线医治的OS改善系统(CNS)转移扩散,并且与预先指定的最终OS分析一致。达克替尼与吉非替尼(gefitinib)相比,0.748的HR和7个月的中位OS改善超出了美国协会定义的非鳞状细胞癌的临床意义目标(OS改善超过3.25-4个月,目标HR低于0.76-0.8)临床肿瘤学工作组。对曲线初期交叉的进一步检测表明,这可能是由于随机机遇造成的,并且说明了相对少量(系统自动过滤词)的时间怎样影响研究初期KM图的形状。达克替尼与吉非替尼(gefitinib)的KM曲线的分离在12个月后坚持存在,并且在预先指定的OS最终分析(220例去世后)中观察到的36个月时观察到的KM曲线交叉(220例去世后)在增加随访中不再观察到以及更成熟的生存数据(285人去世)。  

  只有另一项试验表明,与第一代EGFRTKI作为一线单药医治EGFR晚后期NSCLC患病者相比,OS有显着改善-激活突变。在对比接受奥希替尼(osimertinib)(n =279)或第一代EGFRTKI(吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib))(n =277)医治的患病者的FLAURA试验中,最终分析时OS的HR为0.80(95.05%CI:0.64–1.00;P =0.046;中位数38.6个月[95%CI34.5–41.8]与31.8个月[95%CI26.6–36.0])。LUXLung-7试验发现接受二代EGFRTKI阿法 替尼一线医治的EGFR突变晚后期NSCLC患病者(n=160)与接受吉非替尼(gefitinib)(n =159)的患病者的OS无显着差异(HR:0.86;95%CI0.66–1.12;P =0.2580;中位数27.9个月vs.24.5个月)。值得注意的是,该研究中有16%的患病者在基线时有稳定的无病症CNS转移扩散。  

  在ARCHER1050的更新版OS分析中,在亚洲亚组和外显子21L858R置换突变患病者中观察到达克替尼与吉非替尼(gefitinib)的OS显着改善。尽管在FLAURA试验中,奥希替尼(osimertinib)与吉非替尼(gefitinib)/厄洛替尼(erlotinib)的OS收益在大多数亚组中是一致的,包括外显子19缺失亚组,但收益的阶段各不相同;在亚洲亚组中,HR为1.00(95%CI0.75-1.32),在外显子21L858R替代突变亚组中,HR为1.00(95%CI0.71-1.40)。在LUXLung-7试验中,亚洲亚组中阿法替尼(afatinib)与吉非替尼(gefitinib)的OS的HR为0.95(95%CI0.67-1.33),结果是外显子19缺失患病者(HR:0.83;95%CI0.58-1.17);P =0.2
达克替尼Dacomitinib与吉非替尼(gefitinib)一线医治的OS收益得以维持-
841;中位30.7个月与26.4个月)和外显子21L858R替代突变(HR:0.91;95%CI0.62–1.36;P =0.6585;中位25.0与21.2个月)与总体研究人群基本一致。  

  长期随访后未观察到新的安全讯号。使用达克替尼医治时间段出现的AE通过剂量调整进行管理,达克替尼组三分之二的患病者出现剂量降低。正如之前报道的那样,吉非替尼(gefitinib)组的总体生活质量显示出统计学显着但没有临床意义的改善,并且在达克替尼组中保持不变,尽管腹泻和口腔痛苦的病症有临床意义的延长。大多数达克替尼相关AE能够通过剂量调整和标准医疗管理得到有效控制。  

  在剂量降低的患病者中,达克替尼医治的OS收益与所有患病者中达克替尼医治的效果相当。这与在更早的截止日期对这些数据的分析一致,其中在所有接受达克替尼医治的患病者和那些降低剂量的患病者中获得了可对比的中位PFS和OS数据。然而,对于减量或接受最低剂量的患病者(包括未减量的患病者)的OS结果,需要小心解释,因为减量是一项研究结果;因此,这些要素的OS并非基于随机化时的标准。医治坚持时间较短的无反应患病者不太可能降低剂量;同样,医治坚持时间比较长的有反应的患病者可能更容易出现AE并需要降低剂量。对于最低剂量为30mg/天的患病者,降低剂量的中位时间为13周。对于最低剂量为15mg/天的患病者,第一次减量(至30mg/天)的中位时间为8周,随后是第二次减量(从30mg/天至15mg/天)的中位时间)12周。没有任何基线特点似乎能够预测哪些患病者会降低剂量;然而,剂量降低在女性中更为常见,并且剂量降低患病者的中位体重较低。药代动力学分析表明,与降低剂量的患病者相比,保持45mg/天的患病者初始达克替尼暴露量往往较低。根据研究设计,由于所有患病者最初接受了45mg/天的达克替尼,因此无法就30mg/天或15mg/天的起始剂量的潜在治疗效果得出结论。在亚洲国家正在进行的2期试验(ATORG-003)正在评估替代剂量滴定策略,患病者将接受30mg/天的达克替尼医治4周,之后那些与≤1级达克替尼相关毒性的患病者可能会升级到45mg/天。  

  这种更新的OS分析的局限性在于它是一种临时分析。分层统计测试顺序是PFS,然后是ORR,然后是OS。虽然更新后的OS结果在单独评估时具有统计显着性,但由于ORR没有统计显着性,因此守门程序在ORR测试时停止(根据BIRC审核),因此无法正式评估OS改善的统计显着性。因此,该分析的重点是估计医治效果而不是假设检验,并且P-values应该被描述性地查看并小心解释。OS也可能被随后的全身抗肿瘤医治混淆。达克替尼组130名(57.3%)患病者和吉非替尼(gefitinib)组146名(64.9%)患病者接受了后续全身医治,只有32名(14.1%)患病者和27名患病者接受了第三代EGFRTKI作为首次后续医治(12.0%)患病者区别在达克替尼和吉非替尼(gefitinib)组中,因为在进行研究时它们的可用性有限。然而,在预先指定的最终OS分析时,第一次后续医治的OS截尾与总体结果一致(22[9.7%]名患病者和25[11.1%]名患病者接受了第三代EGFRTKI作为首次后续医治)患病者,区别)。需要进一步的研究来研究EGFRTKIs的最好顺序,作为单一治疗方法或联合方案,用于医治EGFR突变阳性晚后期NSCLC。排除外显子19缺失或外显子21L858R替代以外的任何突变(包括不太常见的EGFR激活突变),有或没有外显子20T790M突变的患病者,以及排除CNS转移扩散患病者是ARCHER1050的额外限制(系统自动过滤词)。进展后或医治后T790M突变发生率的数据也会引发起关注。2期ARCHER1017研究的血浆样本分析表明,在15名可检查到EGFR的患病者中,在医治结束时,8个(53%)的T790M检查呈阳性。  

  总之,在具有EGFR激活突变的晚后期NSCLC患病者中进行增加随访后,达克替尼Dacomitinib与吉非替尼(gefitinib)一线医治的OS收益得以维持,并在剂量降低的患病者中坚持存在。在大多数预先定义的亚组中观察到OS的改善,包括亚洲人群和具有外显子21L858R替代突变的人群。详情请扫码咨询:

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