吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)是ZAP-70+CLL患病者的可行医治选择-

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  慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 可根据预后不良的生物标志物分为几组。CLL 细胞中酪氨酸激酶 ZAP-70(Syk 酪氨酸激酶家族的成员)的表达与 CLL

  慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 可根据预后不良的生物标志物分为几组。CLL 细胞中酪氨酸激酶 ZAP-70(Syk 酪氨酸激酶家族的成员)的表达与 CLL 患病者的总生存期较短有关。目前,缺乏针对 CLL 细胞中表达 ZAP-70 的患病者的靶向医治。酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)已被证明可通过抑制 Syk 有效诱导急性髓性白血病的细胞凋亡。在这项研究中,我们试图测试吉非替尼(gefitinib)在原代人 ZAP-70+ CLL 细胞中的功效。我们证明吉非替尼(gefitinib)优先诱导表达 ZAP-70 的 CLL 细胞中的细胞去世,中值 IC50为 4.5 μM. 此外,吉非替尼(gefitinib)会减少 ZAP-70+ Jurkat T 白血病细胞的活力,但不会影响 CLL 患病者的 T 细胞。蛋白质印迹分析显示,吉非替尼(gefitinib)减少了 ZAP-70+ CLL 细胞中 Syk/ZAP-70、ERK 和 Akt 的基础和 B 细胞受体 (BCR) 刺激的磷酸化。此外,吉非替尼(gefitinib)抑制 BCR 刺激的促生存反应并减少促生存蛋白,如 Mcl-1。最后,ZAP-70 表达使 Raji 细胞对吉非替尼(gefitinib)医治敏感。这些结果表明吉非替尼(gefitinib)特异性靶向 ZAP-70+ CLL 细胞并抑制导致细胞凋亡的 BCR 细胞存活途径。这代表了酪氨酸激酶抑制剂成为 ZAP-70+ CLL 细胞有效靶向医治的可能性。

  慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的临床病程变化很大,虽然一些患病者在诊疗断定时接受医治,但其他患病者可能多年不需要医治。生物标志物能够帮助将这些患病者分为惰性和侵袭性疾病类型。CLL 的侵袭性取决于白血病细胞是否具有(60% 的 CLL 群体)或缺乏(40% 的 CLL 群体)重链免疫球蛋白可变区(IgVH)突变。因此,具有未突变IgVH(Un-IgVH) 的初期疾病患病者的中位生存期为 8 年,如果患有突变IgVH(Mu-IgVH) 则为 24 年。IgVH) 疾病。IgVH突变状态的替代标记是 zeta 链相
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)是ZAP-70+CLL患病者的可行医治选择-
关蛋白 70 (ZAP-70) 的表达;IgVH突变的 CLL 细胞通常为 ZAP-70 阴性,而IgVH 未突变的细胞更通常为 ZAP-70 阳性。CLL 中的 ZAP-70 染色不是全有或全无的现象,为了最大限度地提高与IgVH突变状态的相关联性,ZAP-70 阳性病例定义为≥20% 的 CLL 细胞染色为 ZAP-70 .像IgVH状态,CLL 细胞中 ZAP-70 的过表达与侵袭性疾病有关;ZAP-70+ 患病者的医治时间为 2.6 年,而 ZAP-70- 患病者的医治时间为 8 年,与 Rai 分期无关。因此,ZAP-70 是 CLL 医治的合理目标。

  尽管 ZAP-70 在 CLL 中的临床相关联性大家都知道,但其分子功能却鲜为人知。ZAP-70 是蛋白酪氨酸激酶 Syk 家族的成员,通常参与 T 细胞中 T 细胞受体的讯号转导。ZAP-70 在恶性 B 细胞(如 CLL 细胞)中的过度表达增强了 B 细胞受体 (BCR) 通路。该通路是 CLL 细胞存活的关键机制。BCR 激活后,酪氨酸激酶 Lyn 磷酸化并激活 Syk,导致下游讯号通路的激活和抗凋亡蛋白(如 Mcl-1)的上调。具有 Un-IgVH 的CLL 细胞和高ZAP-70的表达显示出延长的如Akt和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),和NF-的BCR的下游蛋白的活化κB.这表明在BCR通过延长讯号传导途径的改变那酪氨酸激酶 ZAP-70 的表达在 CLL 疾病进展中很重要。

  吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂,以靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 着称,用于医治非小细胞肺癌和其他上皮来源的恶性肿瘤。该药品耐受性良好,皮疹和腹泻是唯一的剂量限制性毒性。对白血病重要的是,它不是骨髓抑制性的。除了对 EGFR 活性的影响外,吉非替尼(gefitinib)还对超过 20 种其他激酶靶标显示出活性,包括 Lyn 和 Syk。吉非替尼(gefitinib)已显示出对急性髓性白血病 (AML)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的活性,在体外诱导分化和细胞去世。这些作用与 Syk 磷酸化的抑制有关。因此,虽然吉非替尼(gefitinib)通过抑制 EGFR 来医治肺癌,但它在医治包括 ZAP-70 在内的 Syk 家族成员高表达的 CLL 患病者中具有潜在的效用。

  在这项研究中,我们表明吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在未刺激和 BCR 激活时选择性诱导表达 ZAP-70 的 CLL 细胞凋亡。在这两种情况下,这些影响都与整体酪氨酸磷酸化的降低和 Lyn/Lck、Syk/ZAP-70、ERK1/2 和 Akt 磷酸化的特定降低有关。这些变化会减少 Mcl-1 的表达并阻断抗凋亡讯号。通过慢病毒感染在 Raji B 细胞系中强制过度表达 ZAP-70 延长了细胞对吉非替尼(gefitinib)诱导的细胞凋亡的敏感性。然而,来自 CLL 患病者的正常 T 细胞也表达 ZAP-70,不受吉非替尼(gefitinib)的影响。这些结果表明,吉非替尼(gefitinib)等酪氨酸激酶抑制剂是 ZAP-70+ CLL 患病者的可行医治选择。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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