长期服用易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)的肝毒性-

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  观察长期 易瑞沙 吉非替尼医治非小细胞肺癌的药品性肝毒性。回顾性分析101例口服吉非替尼3个月及以上的局部晚后期或转移扩散性非小细胞肺癌患病者的资料。吉非替

  观察长期易瑞沙(iressa)吉非替尼(gefitinib)医治非小细胞肺癌的药品性肝毒性。回顾性分析101例口服吉非替尼(gefitinib)3个月及以上的局部晚后期或转移扩散性非小细胞肺癌患病者的资料。吉非替尼(gefitinib)给药的中位坚持时间为 14 个月(3-60 个月)。肝功能异常40例(39.6%),其中肝毒性Ⅰ级30例(29.7%),Ⅱ级6例(5.9%),Ⅲ级4例(4.0%)。整个队列从开始吉非替尼(gefitinib)口服医治到出现肝功能障碍的中位时间为 4 个月(1-23 个月)。P= 0.012)。在 32 名患病者 (32/40) 中,肝功能异常通过保肝医治得以解决,而 8 名患病者 (8/40) 在最后一次随访前坚持存在 I 级肝毒性。我们的研究表明,吉非替尼(gefitinib)引发起的长期肝毒性是一种常见的不良(系统自动过滤词),尤其是对于坚持时间超过 14 个月的队列。在大多数肝毒性患病者中,正常肝功能已恢复,无需停用吉非替尼(gefitinib)。

  非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌的 80%和 50-60% 的新诊疗断定患病者患有局部晚后期或转移扩散性疾病。局部晚后期和转移扩散性NSCLC患病者的长期生存几率因疾病特点而异,但普遍较低,IIIA、IIIB和IV期的5年生存几率区别为8-14、1-5和1- 5%。表皮生长因子受体(EGFR)基因激活突变的发现以及吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)等EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用为晚后期NSCLC提供了另一种选择和新的医治模式。最近的两项随机研究(NEJ002 和 WJTOG3405)表明,在具有激活性EGFR突变的晚后期 NSCLC 的一线医治中,吉非替尼(gefitinib)医治的患病者的无进展生存期比铂类双药医治的患病者长。吉非替尼(gefitinib)常见的不良反应包括皮疹(71-85%)和腹泻(34-54%),但对吉非替尼(gefitinib)引发起的肝毒性关注较少;特殊是,在临床实验环境之外,关于长期吉非替尼(gefitinib)口服医治引发起的肝毒性的已发表数据很少。因此,我们的研究回顾性分析了 101 名有长期吉非替尼(gefitinib)给药史的患病者的临床数据及其肝毒性特点。

  据报道,超过 1000 种药品可以诱发急性或慢性肝功能损伤。我们的研究结果表明,肝毒性是长期口服吉非替尼(gefitinib)时间段常见的不良(系统自动过滤词)。大多数表现出转氨酶上升(28.7%),大部分是轻度上升(24.7%),其次是胆红素上升(9.9%)和 ALP 上升(3.0%)。

  转氨酶上升是易瑞沙(iressa)吉非替尼(gefitinib)引发起肝功能损伤的常见实验室证据。据报道,在亚洲,达到 9.4% 的 III 级或更严重的患病者出现了由吉非替尼(gefitinib)引发起的严重转氨酶上升。然而,来自日本研究的数据往往要高得多。ENJ002 和 EJTOG3405 报告的高于 III 级异常转氨酶的患病者区别为 26.3% 和 24%。在我们的研究中,28.7% 的患病者被诊疗断定为转氨酶上升,只有 4 名患病者 (4.0%) 为 III 级。由于肝功能检查的时间点不同,患病者人群存在异质性,因此很难对比各种研究中肝毒性发生率的差异。此外,很少报告 ALP 或胆红素上升,而在我们的研究中,3.0% 的患病者出现 ALP 上升,9.9% 的患病者观察到胆红素上升(主要是直接和间接胆红素同时上升)。结果表明,吉非替尼(gefitinib)还可能通过损害肝细胞来诱导胆红素延长。

  关于吉非替尼(gefitinib)给药时间段肝功能损伤发展期间的数据有限。在一份病例报告中,患病者在接受吉非替尼(gefitinib)医治 8 周后转氨酶显着上升,2 个月后肝功能恢复正常。在我们的研究中,患病者发生肝功能损伤的时间为 1~23 个月(中位时间 4 个月),发生 I、II、III 级肝毒性的中位时间区别为 5、3.5 和 2.5 个月,表明重度肝功能损伤倾向于出现如今吉非替尼(gefitinib)给药的初期程度。该结果与日本的研究一致,日本的研究中大多数不良(系统自动过滤词)记录在 3 个月内。

  据我们所知,没有研究表明肝毒性的发生率随着吉非替尼(gefitinib)给药时间的增加而延长。在我们的研究中,医治坚持时间超过 14 个月的组的肝毒性发生率远高于医治少于 14 个月的组(52.0 vs. 27.5%,P= 0.012)。这种结果的机制尚不明白。CYP2D6 将吉非替尼(gefitinib)催化为邻位去甲基吉非替尼(gefitinib),这是在人血浆中观察到的主要代谢物。泷本等人据报道,当 CYP3A4 被抑制时,CYP2D6 的功能减少可能部分解释了吉非替尼(gefitinib)诱导的肝毒性。此外,有几份报告显示了 CYP2D6 基因型与吉非替尼(gefitinib)清除率之间的关系。与强代谢者相比,CYP2D6 弱代谢者的几何平均曲线下面积和吉非替尼(gefitinib)的血浆峰浓度更高。因此,在具有 CYP2D6 功能障碍遗传背景的患病者中,活性减少可能导致吉非替尼(gefitinib)严重过量,从而延长吉非替尼(gefitinib)引发起的肝毒性发生率。然而,由于研究的回顾性,本研究中不知道 CYP2D6 的活性。因此,有必要进一步研究以明确确定机制。我们的研究表明,应
长期服用易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)的肝毒性-
密切监控长期吃吉非替尼(gefitinib)的患病者的肝功能。

  之前的几项研究调查了影响吉非替尼(gefitinib)引发起的肝毒性的其他要素,结果表明吉非替尼(gefitinib)的肝功能损伤可能是剂量依赖性的,正如在晚后期 NSCLC 的多中心 II 期试验中观察到的那样。当接受剂量为 250 和 500 mg/天的吉非替尼(gefitinib)时,患病者发生 I 或 II 级肝毒性的发生率区别为 10.7% 和 17.9%。先前的研究还表明,乙肝病毒可能是药品诱导毒性发展的潜在风险要素。由于在该患病者群体中乙肝病毒表面抗原呈罕见阳性,因此我们的研究无法验证这一结论。

  一个值得注意的现象是中药的潜在肝毒性。根据一些已发表的研究,中药引发起的肝毒性发生率在 1.3% 至 26.8% 之间,通常是药品性肝功能损伤的第二或第三常见原理。我们研究中的一名患病者在停用中药 1 周后,肝功能从 III 级肝毒性恢复正常。我们的研究反映了长期吃吉非替尼(gefitinib)的患病者的一个相对实际情况,因为很大一部分老年患病者可能需要同时使用药医治慢性合并症,而且很多国内患病者在抗癌医治过程中倾向于使用中药。因此,我们的研究结果具有实际意义,对医生的日常工作有用。

  吉非替尼(gefitinib)所致肝毒性的医治应根据肝功能损伤阶段决定。在这项研究中,大多数具有轻度肝毒性(I 级或 II 级)的患病者(35/36,97%)仍然遵循吉非替尼(gefitinib)方案。在保肝药品、降低同时使用药和强化监控等解决方案下,所有这些患病者均恢复了正常肝功能或 I 级肝毒性水平。然而,大多数具有严重肝毒性(III 级)的患病者(3/4,75%)已停止吉非替尼(gefitinib)方案,直到在使用保肝药品后恢复低于 I 级肝毒性的肝功能。一些病例报告表明这不能够用常规医治保肝待医治的严重肝功能障碍的条件下,切换到另一个下EGFR酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼(erlotinib)或降低剂量吉非替尼(gefitinib)也能够是两个可能的选择。

  总之,我们的研究表明,易瑞沙(iressa)吉非替尼(gefitinib)引发起的长期肝毒性是一种常见的毒性,大多数病例出现转氨酶上升。因此,在吉非替尼(gefitinib)给药时间段,定期监控肝功能并降低同时使用药,特殊是那些具有潜在肝毒性的药品(如中药)很重要。大多数肝毒性患病者的肝功能正常,不需要停用吉非替尼(gefitinib)。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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