吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在医治肺纤维化中的作用-

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  肺纤维化 (PF) 是一种危及生命的间质性肺疾病。在这项研究中,我们试图揭示高迁移率组框 1 (HMGB1) 和α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 之间的作

  肺纤维化 (PF) 是一种危及生命的间质性肺疾病。在这项研究中,我们试图揭示高迁移率组框 1 (HMGB1) 和α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 之间的作用模型以及吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在博莱霉素气雾剂给药诱导的肺纤维化中的保护作用。老鼠。对于机制研究,在建模两周后收获肺组织,通过免疫组织化学和免疫荧光染色检查 HMGB1 和α-SMA的共表达。使用下拉测定法分析蛋白质-DNA 互相作用以研究 HMGB1 和α之间的关系-SMA。对于吉非替尼(gefitinib)医治研究,将小鼠分为三组:磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 对照组、PBS 处置的 PF 组和吉非替尼(gefitinib)处置的 PF 组。在博来霉素医治两周后进行吉非替尼(gefitinib)或 PBS (20 mg/公斤/天) 的管饲, 直到小鼠被处死。收集肺和血液样品,以评估组织学改变,氧化应激和NOXs,HMGB1,EGFR,MAPKs的,AP-1,和NF-的表达κ乙以确定治疗效果和相关的分子机制。

  结果显示在纤维化肺的一些间质细胞中α-SMA和HMGB1的高共表达。DNA-蛋白质下拉分析证明 HMGB34367 作为α的新转录因子-SMA 启动子并参与肺纤维化的最终发展。其次,吉非替尼(gefitinib)可显着减少肺纤维化变化和MDA水平,恢复T-AOC水平。同时,吉非替尼(gefitinib)也能够降低NOX1 / 2/4,HMGB1,对EGFR,P-ERK,P-JNK,对P38,对NF-κB,PC-君,和PC-Fos表达水平在纤维化肺。本研究表明,吉非替尼(gefitinib)能够通过HMGB1 / NOXs-ROS / EGFR-的MAPK-AP-1 / NF-减轻肺纤维化κ乙在博来霉素诱导的肺纤维化讯号。

  特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性间质性肺疾病,具有高致命率、致死的预后和缺乏有效的药品医治。IPF的病理特点主要包括肺实质基质的破坏和纤维化组织的替代。IPF 的发展导致肺功能下降和最终呼吸衰竭,诊疗断定后的中位生存期仅为 2-3 年。传统药品对这种疾病只有边际作用。IPF 所涉及的机制的细节也没有很好地确定,并且极缺乏 IPF 的有效治疗方法。

  由于吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)对肺纤维化的潜在影响和机制尚
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在医治肺纤维化中的作用-
未完全研究,本研究的目的是(1)检查 HMGB1 和α-SMA 在肺纤维化中的作用模型;(2)研究机制以及吉非替尼(gefitinib)在医治肺纤维化中的作用。

  在本研究中,我们证明了 HMGB1 和α-SMA之间的关系以及吉非替尼(gefitinib)在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化中的医治效果。首先,我们证明了 HMGB1 蛋白家族 (HMGB34367) 的一个成员能够作为α-SMA 启动子的新型转录因子并参与肺纤维化过程。其次,我们发现,吉非替尼(gefitinib)在减少小鼠肺纤维化,这可能会与HMGB1 / NOXs-ROS / EGFR-的MAPK-AP-1 / NF-相关联是有效的κ乙讯号。

  首先,我们专注于 HMGB1 在肺纤维化发展中的作用。HMGB1 在纤维化肺组织中高表达,抑制 HMGB1 可显着减轻小鼠肺损伤。科学家主要将这一现象归因于其作为重要炎症因子的作用,炎症是肺纤维化的关键病理过程。然而,HMGB1 的具体分子机制仍然未知。免疫组织化学和免疫荧光结果显示HMGB1位于一些α-SMA染色也呈阳性的间质细胞中。RT-PCR分析还表明α的mRNA表达-SMA 在 BLM 处置后与 HMGB34367 的 mRNA 表达增强同时延长。此外,我们发现HMGB34367通过使用DNA-核蛋白下拉方式参与α-SMA表达的调节。HMGB34367 是一种 20 kDa 的蛋白质,属于特定蛋白质组,其中大部分与 HMGB1 具有相同的结构。HMGB34367 的全长序列与 HMGB1 蛋白的 1 到 178 个氨基酸区域相同,其中包括两个 DNA 结合域,框 A 和框 B,但缺少 HMGB1 的 179-215 酸性 C 末端尾区。HMGB1 是一种高度保守的核蛋白,能够稳定核小体并允许 DNA 弯曲以促进某些基因转录。总之,我们的结果表明 HMGB1 可能主要通过(i)消化成不同形式并促进α-SMA 基因作为转录激活因子激活和(ii)由激活的单核细胞和巨噬细胞分泌并表现为炎症的方法参与肺纤维化细胞因子。

  接下来,我们研究了吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)对肺纤维化的影响。事实上,吉非替尼(gefitinib)减轻肺纤维化的潜力仍然存在争议。哈迪等人。证明吉非替尼(gefitinib)能够通过减少 EGFR 表达和逆转小鼠的形成性纤维化来明显缓解小鼠的肺纤维化。随后,石井等人。发现所有不同口服剂量(20 毫克/kg、90 毫克/kg和200 毫克/kg)的吉非替尼(gefitinib)均可抑制小鼠肺纤维化,且大剂量吉非替尼(gefitinib)不会诱发或加重肺纤维化。然而,铃木等人。和李等人。表明吉非替尼(gefitinib)医治可显着加重小鼠和大鼠的肺纤维化。此外,一些日本患病者报告了与吉非替尼(gefitinib)医治相关的严重肺间质疾病,这意味着吉非替尼(gefitinib)可能会诱发或加重这种疾病。事实上,对于不同的结果有几种可能的解释。首先,这可能与不同品种的小鼠或大鼠因其遗传特点对吉非替尼(gefitinib)的反应不同有关。其次,吉非替尼(gefitinib)的不同剂量是导致结果矛盾的重要要素。更高剂量的吉非替尼(gefitinib)可能导致毒性大于医治。第三,EGFR在不同品种啮齿动物中的表达和激活及其对不同剂量吉非替尼(gefitinib)的反应直接影响了促进或抑制肺纤维化的MAPK讯号。第四,实验中吉非替尼(gefitinib)的给药时间和给药方式也影响了结果。而且,在我们之前的一系列研究中,我们发现吉非替尼(gefitinib)明显抑制了博来霉素在纤维化小鼠中诱导的肺胶原沉积和α-SMA 表达。

  总之,我们全面研究了 HMGB1 分子的作用、氧化-抗氧化失衡的参与以及吉非替尼(gefitinib)医治下游的相关分子转导机制在博来霉素诱导的肺纤维化中。这些结果表明,HMGB1促进了肺纤维化和吉非替尼(gefitinib)减毒博莱霉素诱导的胶原沉积和过度氧化应激,主要通过抑制HMGB1 / NOXs-ROS / EGFR-的MAPK-AP-1 / NF-κB讯号。目前的发现有可能从根本上推进我们对肺纤维化分子机制的理解,并可能对设计针对肺纤维化的新型创新医治方式具有重要意义。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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