吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)与内分泌医治联合可延缓耐受药物-

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  雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患病者可能转为 ER 阴性并产生获得性耐受药物性,这会影响内分泌医治的治疗效果。本研究通过研究吉非替尼(Gefitinib)

  雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患病者可能转为 ER 阴性并产生获得性耐受药物性,这会影响内分泌医治的治疗效果。本研究通过研究吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)可使对他莫昔芬(TAM)耐受药物的 MCF-7 乳腺癌细胞(MCF-7/TAM)对 TAM 重新敏感的现象,验证了吉非替尼(gefitinib)在内分泌医治中可逆转获得性耐受药物的作用,并进一步探索潜在机制。建立ERα阴性MCF-7/TAM细胞。用吉非替尼(gefitinib)处置细胞后,使用 RT-PCR 和免疫细胞化学检测了 ERα 和 ERβ 的 mRNA 和蛋白质水平,以及参与 MAPK 途径的分子的表达。RT-PCR结果显示,吉非替尼(gefitinib)医治后MCF-7/TAM细胞中ERα和ERβ的mRNA水平上调;详细来说,ERα 重新表达,ERβ 表达上调。与 MCF-7 细胞相比,参与 MAPK 通路的分子(包括 RAS、MEK1/2 和 p-ERK1/2)在 MCF-7/TAM 细胞中的表达显着上调。吉非替尼(gefitinib)医治后,MEK1/2和p-ERK1/2的表达水平显着下调。ERα 损失是 TAM 抗性的主要原理。吉非替尼(gefitinib)主要通过上调 ERα mRNA 水平和诱导 ERα 重新表达来逆转 TAM 耐受药物性。MAPK 通路在 ERα 再表达中起关键作用。MEK1/2和p-ERK1/2的表达水平显着下调。ERα 损失是 TAM 抗性的主要原理。吉非替尼(gefitinib)主要通过上调 ERα mRNA 水平和诱导 ERα 重新表达来逆转 TAM 耐受药物性。MAPK 通路在 ERα 再表达中起关键作用。MEK1/2和p-ERK1/2的表达水平显着下调。ERα 损失是 TAM 抗性的主要原理。吉非替尼(gefitinib)主要通过上调 ERα mRNA 水平和诱导 ERα 重新表达来逆转 TAM 耐受药物性。MAPK 通路在 ERα 再表达中起关键作用。

  已经表明,将吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)与内分泌医治相结合能够延缓耐受药物性的发展。此外,我们之前的研究表明,吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)与 TAM 协同联合可抑制 MCF-7 细胞增殖。逆转化学疗法多药耐受药物的研究表明,具有协同医治作用的药品在逆转化学疗法中相应耐受药物的过程中起关键作用。我们之前发现,中药榄香烯 (ELE) 能够逆转乳腺癌细胞的 TAM 抗性,而 ERα 缺失是这些细胞中 TAM 抗性发展的主要原理。ELE 通过延长 ERα mRNA 水平来刺激 ERα 重新表达以逆转耐受药物性。此外,已知 MAPK 通路是参与 ERα 再表达的关键讯号通路。在本研究中,我们使用已建立的 MCF-7/TAM 细胞来研究吉非替尼(gefitinib)是否能够逆转 TAM 耐受药物性并探索其潜在机制。

  ER 状态阳性是乳腺癌患病者内分泌医治的重要先决条件。该ER通过MAPK途径调节基因转录,和ER阴性乳腺癌细胞和抗性乳腺癌细胞成为ER阴性经常表现出活性MAPK讯号转导途径。然而,MAPK 上调介导的 ER 表达减少的潜在机制仍不明白。某些报告提出,MAP
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)与内分泌医治联合可延缓耐受药物-
K 通路和 NF-KB 都有助于 ER 表达的丧失。吉非替尼(gefitinib)已被证明可下调参与 MAPK 通路的分子的表达,我们的研究表明,低剂量的吉非替尼(gefitinib)能够逆转 TAM 耐受药物性。我们还检查了 MAPK 通路分子的蛋白表达,包括 Ras、MEK1/2 和 P-ERK1/2ER,发现 M/T 组中 MEK1/2 和 P-ERK1/2ER 的表达水平较在 M0 组中观察到的表达水平。此外,吉非替尼(gefitinib)医治显着减少了这些通路成分的蛋白质水平,表明吉非替尼(gefitinib)可能通过改变参与 MAPK 通路的分子的表达来逆转 MCF-7/TAM 细胞的耐受药物性。吉非替尼(gefitinib)还显示出上调 ERα mRNA 水平并诱导 ERα 重新表达。尽管这种药品也延长了 ERβ mRNA 水平,但 ERβ 表达与内分泌抵抗之间的关联仍不明白。参与MAPK途径的分子表达的变化影响ERα和ERβ的表达,ERα的重新表达主要使耐受药物细胞对TAM重新敏感。尽管 G10 组 ERβ mRNA 水平显着延长,但 ERβ 蛋白表达的变化是轻微的。此外,耐受药物细胞中的ERβ表达保持在较高水平。与 M/T 组相比,吉非替尼(gefitinib)医治延长了 G10 组 ERα 和 ERβ 的 mRNA 和蛋白水平,并且 G10 组的 ERα/ERβ 比值也高于 M/T 组。因此,表现出较高 ERα/ERβ 比率的 G10 组重新获得了对 TAM 的敏感性。

  内分泌抵抗的潜在机制极其复杂,这为分析提供了许多途径。事实上,内分泌医治联合吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)或依维莫司(everolimus)目前正在临床实验中进行研究,初步结果表明联合医治可能会改善接受医治的患病者的进展和临床收益。我们的研究表明,吉非替尼(gefitinib)能够通过诱导 ERα 重新表达来逆转乳腺癌细胞中的 TAM 耐受药物性。在临床应用方面,我们的结果可能会让已经产生获得性耐受药物的患病者从重新接受内分泌医治中收益。因此,我们相信我们的研究将为内分泌医治提供一个新的医治靶点和策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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