吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物非小细胞肺癌的医治靶点-

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  尽管表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),包括吉非替尼( Gefitinib ),在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者中

  尽管表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),包括吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib),在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者中提供了显着的临床好处,但已知耐受药物性的获得会限制EGFR-TKI 医治的治疗效果。在这项研究中,我们证明了 EGF-EGFR 讯号在 NSCLC 细胞迁移中的参与以及 RAC1 在 EGFR 介导的 NSCLC 进展中的要求。我们通过使用 RAC1 的基因沉默或在 EGFR 突变的 NSCLC 细胞中诱导组成型活性 RAC1,显示了 RAC1 通路在细胞迁移或片状伪足形成中的重要作用。重要的是,RAC1 抑制抑制了 EGFR 突变 NSCLC 细胞的体外迁移和生长,以及体内生长即使在吉非替尼(gefitinib)耐受药物细胞中。此外,RAC1 抑制的这些抑制是通过 MEK 或 PI3K 独立机制介导的。总的来说,这些结果为通过靶向 RAC1 通路克服 NSCLC 患病者对 EGFR-TKI 的耐受药物性来控制恶性肿瘤进展开辟了新的机遇。

  非小细胞肺癌 (NSCLC) 占肺癌的近 80%,转移扩散性 NSCLC 的中位生存期仅为 1 年左右,即使采用铂类化学疗法。替代治疗方法是分子靶向医治,如作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),突变EGFR在NSCLC患病者的约50%过表达,并且还已知与肿瘤生长和差相关联。此外,在大约 10% 的 NSCLC 中观察到导致异常激活的特定 EGFR 突变(例如 ΔE746-A750 和 L858R)。目前的 III 期临床研究也表明,在无进展生存期方面,EGFR-TKI 作为一线医治比其他化学疗法的联合医治更有益,尤其是在携带 EGFR 突变的 NSCLC 患病者中。尽管有如此明显的临床好处,但 EGFR 靶向医治现如今面临着长期医治后获得性耐受药物的问题,这些问题是由继发性突变机制,如 EGFR T790M、MET 扩增或肝细胞生长因子 (HGF) 过度表达。

  在这项研究中,我们确定了 RAC1 对表达 EGFR 突变的 NSCLC 细胞系 PC-9 细胞中细胞迁移和生长的重要性。重要的是,小分子 RAC1 抑制剂 NSC23766 甚至能够在体外有效抑制吉非替尼(gefitinib)耐受药物的 RPC-9 和 PC-9 HGF 细胞中的细胞迁移和生长,并在体内抑制吉非替尼(gefitinib)耐受药物的 NSCLC 肿瘤生长,这意味着 RAC1 抑制是吉非替尼(gefitinib)耐受药物 NSCLC 的有吸引力的医治靶点。

  包括吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在内的几种 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 已被批准用作 EGFR 突变 NSCLC 的分子靶向恶性肿瘤药物,预计将
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)耐受药物非小细胞肺癌的医治靶点-
为 NSCLC 患病者提供显着的临床好处。尽管 NSCLC 患病者对 EGFR-TKI 有实质性反应,但存在一个临床障碍,即表达 EGFR-TKI 的突变型 NSCLC 经常通过继发性 EGFR 突变、HGF 过表达或 MET 扩增获得对 EGFR-TKI 的耐受药物性,因此限制了 EGFR-TKI 的治疗效果。因此,确定一种替代策略来抑制吉非替尼(gefitinib)耐受药物 NSCLC 中的肿瘤生长和转移扩散,以建立一种针对 EGFR-TKI 耐受药物的新医治方式至关重要。类似于在肿瘤生长的抑制其有限的功效,我们观察到吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)对细胞迁移在耐吉非替尼(gefitinib)的NSCLC细胞有限影响,表明 EGFR 介导的讯号除了提供生长讯号外,还调节 PC-9 细胞中的细胞运动。重要的是,我们明白地证明了 RAC1 抑制剂 NSC23766 不仅可以抑制亲本吉非替尼(gefitinib)敏感的 PC-9 细胞中的细胞迁移和增殖,而且可以抑制吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)抗性细胞中的细胞迁移和增殖。此外,NSC23766 能够在体内抑制吉非替尼(gefitinib)耐受药物的 NSCLC 肿瘤生长。这些结果强烈支持 RAC1 是抑制 NSCLC 患病者肿瘤进展以克服对 EGFR-TKI 耐受药物性的有吸引力的靶标。

  我们的结果还表明 RAC1 介导的讯号通路独立于 EGFR 介导的其他下游通路,例如 PI3K-Akt 通路或 MEK1/2-ERK1/2 通路,它们似乎不参与PC-9 细胞的细胞迁移。因此,我们推测 EGF-EGFR 讯号通路直接通过 RAC1 活性增强细胞迁移。在敲除 RAC1 或通过蛋白质印迹处置 RAC1 抑制剂后,我们还能够检查到 Akt 和 ERK1/2 磷酸化没有变化。鉴于即使在 MEK 抑制剂和 PI3K 抑制剂存在的情况下,RAC1 抑制剂也显示出进一步的生长抑制。靶向 RAC1、MEK 和 PI3K 的多种激酶抑制可能是一种有吸引力的策略,能够互补地抑制 NSCLC 细胞(包括对 EGFR-TKI 具有抗性的细胞)的生长和转移扩散。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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