易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)对髓母细胞瘤细胞的抗癌作用-

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  在三种髓母细胞瘤 (MB) 细胞系(D283、D341、Daoy)、一种幕上原始神经外胚层肿瘤细胞系 (PFSK) 和四种 MB 中评估了表皮生长因子受体

  在三种髓母细胞瘤 (MB) 细胞系(D283、D341、Daoy)、一种幕上原始神经外胚层肿瘤细胞系 (PFSK) 和四种 MB 中评估了表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))对细胞生长和讯号传导的影响初级文化。细胞系显示出 EGFR 和人表皮受体 2 (HER2) 的不同表达,在过度表达 HER2 的 D341 和 D283 细胞中具有高水平的组成型激活的 HER2。吉非替尼(gefitinib)的敏感性因线而异,并且与 HER 受体的表达或受体基线激活无关。吉非替尼(gefitinib)诱导 G0/G1在所有细胞系中均停滞,而细胞凋亡仅在 D283 和 D341 细胞中呈剂量依赖性诱导。在 Daoy 和 D341 细胞系中研究了对吉非替尼(gefitinib)的分子反应,显示较高(半数最大抑制浓度 [IC50],3.8 μM)和较低(IC50, 6.6 μM) 对试剂的敏感性。吉非替尼(gefitinib)抑制两种细胞系中的组成型和 EGF 触发的 EGFR 磷酸化,但对 D341 细胞中 HER2 的组成型激活无效。磷酸化 AKT 抑制与磷酸化 EGFR 相似,表明存在自分泌吉非替尼(gefitinib)敏感的 EGFR/AKT 通路。总体而言,EGF 依赖性讯号对 D341 细胞中的配体刺激和吉非替尼(gefitinib)抑制反应较弱,这与该细胞系对吉非替尼(gefitinib)抗增殖作用的敏感性较低有关。在体内,用 150 毫克/kg 每日的吉非替尼(gefitinib)处置的 D341 和 Daoy 异种移植物的生长被抑制了大约 50%。在 Daoy 细胞中异位过度表达的 HER2 显着延长了对吉非替尼(gefitinib)体内抗癌作用的敏感性(肿瘤体积抑制 = 78%)。

  髓母细胞瘤(MBs)是小脑高度侵袭性的胚胎性肿瘤,是少儿期最常见的恶性原发性脑肿瘤。尽管采用多模式积极医治方案,但只有 60%–70% 的患病者在确诊后能存活 5 年,而且大多数患病者会出现明显的医源性后遗症。因此,迫切需要开发比常规细胞毒性药品更有效、毒性更低的恶性肿瘤药物。为此,选择性靶向驱动 MB 发展的分子改变可能代表改善结果的替代方式,同时降低与医治相关的发病概率。

  EGFR-TK 抑制剂吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))目前正用于针对多种肿瘤的临床实验,包括肺癌、前列腺癌和乳腺癌。我们研究了吉非替尼(gefitinib)在体外和体内人MB细胞系增殖的抑制剂的效果。

  使用的 MB 细胞系和原代培养物表达了不同水平的 EGFR 和 HER2。在 D341 和 Daoy 细胞中均检查到 pEGFR,而在 D283 和 D341 中 pHER2 的表达水平最高,这与在 HER2 过表达细胞系中报道的通过同源二聚化的组成型激活一致。在检测的 HER 配体中,只有 EGF、AREG 和 NRG1 在所有细胞系中表达,尽管水平不同。对吉非替尼(gefitinib)的敏感性因线而异,并且与 HER 受体和配体的表达或受体的激活状态无关。吉非替尼(gefitinib)生长抑制作用与细胞 EGFR 表达的相关联性存在争议。然而,我们在 MB 细胞中的结果与在不同肿瘤(包括乳腺、肺和膀胱)中进行的许多其他临床前研究一致。

  为了研究 MB 细胞对吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))反应的分子机制,我们专注于 Daoy 和 D341 系,它们在体外表现出不同的受体表达模式和对抑制剂的敏感性。我们发现,与反应较弱的 D341 细胞系相比,对吉非替尼(gefitinib)更敏感的 Daoy 细胞系显示出更高的 EGF 依赖性途径激活。此外,还观察到 EGFR 下游蛋白质的不同抑制模式。事实上,在 Daoy 细胞中,吉非替尼(gefitinib)抑制了 AKT 和 MAPK,而在 D341 细胞中,只有 AKT 被抑制,这与后者细胞系对药品的反应性较低有关。与我们的结果一致,之前的研究发现 EGFR 触发途径的激活水平与肿瘤细胞系对吉
易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)对髓母细胞瘤细胞的抗癌作用-
非替尼(gefitinib)的反应之间存在关联。据报道,坚持的 MAPK 和/或 AKT 活性代表了胶质瘤、肺癌和乳腺癌细胞系中对吉非替尼(gefitinib)耐受药物的潜在相关机制,其敏感性与抑制剂下调这两种途径的能力有关。因此,同样在 MB 系中,吉非替尼(gefitinib)的抗增殖作用阶段可能与其有效抑制 MAPK 通路以及 AKT 通路的能力有关。

  总之,我们的数据表明吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))可以在体外和体内抑制 MB 细胞的生长。在 MB 细胞系中未发现吉非替尼(gefitinib)反应性的分子相关联性,尽管在相同遗传背景下的 HER2 过表达显着延长了体内对吉非替尼(gefitinib)的敏感性。这些数据为吉非替尼(gefitinib)在 MB 医治中的医治用途提供了实验支持;然而,在 MB 中鉴定对吉非替尼(gefitinib)敏感的靶点可能有助于前瞻性地鉴定最有可能对吉非替尼(gefitinib)医治产生反应的肿瘤细胞。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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