吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)医治脑转移扩散的治疗效果与EGFR突变的相关联性-

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  吉非替尼( Gefitinib )一种表皮生长因子受体 (EGFR) 相关酪氨酸激酶的特异性抑制剂——已证明对常规化学疗法失败的非小细胞肺癌 (NSCLC)

  吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)一种表皮生长因子受体 (EGFR) 相关酪氨酸激酶的特异性抑制剂——已证明对常规化学疗法失败的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者亚组有效。据报道,它还对非小细胞肺癌的脑转移扩散具有抗癌作用。此外,EGFR突变与 NSCLC 的吉非替尼(gefitinib)敏感性密切相关。在这里,我们评估了吉非替尼(gefitinib)在 NSCLC 脑转移扩散中的治疗效果,并评估了这种治疗效果与EGFR突变的关联。我们回顾性审核了八例患病者在开始吉非替尼(gefitinib)医治前患有脑转移扩散的病例。能够通过 MRI 评估这些患病者的脑肿瘤反应;表皮生长因子受体基因分析也可用。我们评估了吉非替尼(gefitinib)医治后是否观察到客观的肿瘤反应,并考虑到先前放射性疗法的影响,将吉非替尼(gefitinib)的治疗效果评估为有效、无效或不可评估。在八名患病者中,吉非替尼(gefitinib)的治疗效果被评估为三名有效,三名无效。显示有效治疗效果的所有三名患病者都在酪氨酸激酶结构域中具有EGFR突变(两名患病者为缺失突变,一名患病者为点突变),而三名无效治疗效果的患病者均未出现EGFR突变。吉非替尼(gefitinib)似乎对医治亚组患病者的脑转移扩散有效。我们的数据表明吉非替尼(gefitinib)医治脑转移扩散的治疗效果与EGFR突变之间可能存在关联。

  据报道,吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)在 41 名 NSCLC 脑转移扩散患病者中的前瞻性试验显示,当吉非替尼(gefitinib)使用时,部分缓解率为 10%,总体疾病控制率为 27%(先前接受过放射医治的患病者为 56%;未接受过放射医治的患病者为 9%)。用于医治脑转移扩散瘤。两项回顾性研究报告了 14 名患病者中的 6 名和 15 名患病者中的 9 名对
吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)医治脑转移扩散的治疗效果与EGFR突变的相关联性-
吉非替尼(gefitinib)的客观反应,都伴有脑转移扩散。这两项回顾性研究中的患病者都是日本人。我们的数据也来自日本血统的患病者,表现出类似的反应率。至于吉非替尼(gefitinib)敏感性的预测要素,既往 WBRT 和腺癌组织学证实具有显着的预后价值。然而,也有报道称,在没有事先放射性疗法的情况下,肿瘤显着变小的情况也有报道。我们的研究不包括接受放射医治的患病者,因此无法评估放射医治怎样影响吉非替尼(gefitinib)的治疗效果。由于样本量小,其他临床预测要素也无法评估,需要进一步研究。据报道,脑转移扩散对吉非替尼(gefitinib)的敏感性也与颅外疾病的敏感性密切相关。在我们的研究中,评估这些要素之间的关系很困难,因为一半的患病者无法评估颅外病变。然而,仅限于客观的肿瘤反应,脑转移扩散和颅外病变的评估在所有患病者中都是相同的。

  脑部病变化学疗法的有效性可能受脑部某些特定要素的影响。首先,由于血脑屏障(BBB)的存在,药品对脑肿瘤的渗透性较差。尽管吉非替尼(gefitinib)具有低分子量和出色的细胞渗透性,但它可能无法自由进入大脑,因为另一种小的、低分子量的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)被证明具有有限的大脑渗透性。另一方面,在通过静脉造影在 MRI 或 CT 上识别肿瘤的程度,BBB 可能被破坏,并且缺乏正常 BBB 特性的新血管会发育。除了一个,我们研究中的所有患病者每日接受 250 毫克 吉非替尼(gefitinib),这被认为是肺癌患病者的足够剂量,以及脑在先前的研究中,通常观察到的转移扩散对吉非替尼(gefitinib)的反应为每日 250 mg。同样的剂量似乎也适用于脑损伤。可能影响化学疗法的第二个要素是类固醇医治。皮质类固醇常用于减轻转移扩散性脑损伤患病者的脑水肿。人们普遍认为,皮质类固醇的有益作用主要与破坏 BBB 的渗透性减少有关,这可能通过各种机制发生。皮质类固醇的使用还可能与吉非替尼(gefitinib)(一种 CYP3A4 代谢剂)产生代谢互相作用。然而,由于本研究的样本量较小,无法评估皮质类固醇医治对吉非替尼(gefitinib)治疗效果的影响。

  最近,据报道EGFR基因的突变与 NSCLC 对吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)的临床反应性有关。在这些研究中检查到的所有错义和缺失突变都存在于EGFR的酪氨酸激酶域内,这是吉非替尼(gefitinib)的目标;此外,这些突变仅限于编码酪氨酸激酶结构域的七个外显子中的前四个。这些突变被认为通过类似的构型变化导致 ATP 结合裂缝的变小以及基因激活和酪氨酸激酶抑制剂敏感性的延长。同时,在NSCLC患病者中,以EGFR突变为主的患病者的特点与吉非替尼(gefitinib)应答者的特点显着相关:在腺癌患病者、女性和日本人中更频繁地观察到突变。此外,这些突变尤其与腺癌组织学和非吸食烟草者独立相关。所有这些结果表明EGFR突变能够预测 NSCLC 对吉非替尼(gefitinib)的反应性。然而,这些研究中没有提到与脑转移扩散的关联,我们也没有发现其他临床研究调查了EGFR突变与吉非替尼(gefitinib)在脑转移扩散中的治疗效果之间的关联。我们在这项有限研究中的数据没有提供具有统计学意义的结果,但确实表明EGFR突变与吉非替尼(gefitinib)治疗效果之间存在类似关系的可能性在 NSCLC 脑转移扩散中存在。

  同时,我们应该考虑脑转移扩散中EGFR基因的实际状态可能与分析样本的状态不同的可能性。本研究中用于EGFR基因分析的样本来自肺肿瘤,而非脑肿瘤。所有患病者在开始吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)医治前均接受过放射性疗法,放射性疗法有可能改变肿瘤中分子特点或肿瘤坏死因子α等基因的表达,从而导致放射性疗法敏感性。另一方面,放射性疗法可能会诱导转化生长因子 α(EGFR的配体之一)的释放。),这会导致辐射诱发的肿瘤。还有一些相当有趣的研究显示了EGFR通路与辐射敏感性之间的关系。EGFR本身增强了癌细胞对辐射的抵抗力。此外,尽管在另一种EGFR突变(III 型EGFR变体)中对其进行了研究,但表明EGFR诱导的放射抗性是由抗细胞凋亡途径的激活引发起的,例如磷脂酰肌醇 3 激酶/AKT 途径。这在肺癌中很少观察到。另一方面,EGFR据报道,在吉非替尼(gefitinib)敏感患病者中发现的突变也选择性地促进了抗凋亡途径。这些事实表明,肿瘤的放射抗性可能是由于进一步依赖EGFR讯号通路,特殊是抗凋亡通路,因此可能对吉非替尼(gefitinib)更敏感。我们认为,虽然我们的研究只能提供提示性数据,但仍需要进一步的前瞻性临床实验来确认EGFR突变是吉非替尼(gefitinib)对脑转移扩散敏感性的预测因子。此外,考虑到放射医治目前普遍作为脑转移扩散瘤的标准治疗方法,我们提出放射医治联合吉非替尼(gefitinib)能够增强EGFR突变脑转移扩散瘤的抗癌活性的可能性。实际上,临床前研究已经表明,当用电离辐射处置癌细胞然后施用吉非替尼(gefitinib)时,能够获得协同、抗增殖和促凋亡作用。在未来的临床实验中还需要将放射医治作为吉非替尼(gefitinib)的增敏剂进行评估。

  在这项研究中,我们专注于对脑转移扩散的客观反应,但无法从我们的数据中评估生存收益。对吉非替尼(gefitinib)(Gefitinib)的显着反应者通常会在之后出现进展性疾病,吉非替尼(gefitinib)的生存收益仍存在争议。然而,我们最近报道EGFR突变不仅是肿瘤反应的良好预测因子,而且还是增加吉非替尼(gefitinib)医治的重复发性 NSCLC 患病者生存期的要素。进一步的前瞻性试验还应确定EGFR基因状态与 NSCLC 脑转移扩散的生存收益之间的关联。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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