怎样恢复易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)的医治能力-

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  非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占报告的肺癌病例的 85%。对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)如吉非替尼( 易瑞沙 )靶向医治的获得

  非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占报告的肺癌病例的 85%。对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)如吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))靶向医治的获得性耐受药物并不少见。因此,探索恢复吉非替尼(gefitinib)敏感性的新策略至关重要。假设 microRNA (miRNA) 在转录水平上负调控其基因靶标,推测 miRNA 模拟物可能会减少 EGFR 的表达、活性和讯号转导,从而实现肿瘤部位对吉非替尼(gefitinib)诱导的细胞毒性的敏感性。事实上,越来越多的证据表明,操纵内源性 miRNA 水平不仅减弱了 EGFR/PI3K/Akt 磷酸化级联反应,而且还恢复了细胞凋亡。实验诱导的吉非替尼(gefitinib)耐受药物性的体外模型,并在异种移植模型中引发起肿瘤消退/变小。这些数据与临床数据一致,表明肿瘤组织和血液中 miRNA 的差异表达谱与药品反应和总生存期密切相关。此外,另一系列研究表明,多种天然化合物的化学预先防范作用可能涉及 miRNA。本综述旨在讨论与最近发现的 EGFR-TKI 耐受药物相关的 miRNA 的医治能力,包括慢性药品暴露和突变。

  可逆 EGFR-TKI,如吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))和厄洛替尼(erlotinib),被认为是携带 EGFR 突变的晚后期 NSCLC 患病者的一线医治药品。不幸运的是,已知 EGFR-TKI 的医治功效受到 EGFR 突变的阻碍。激活突变,例如外显子 19 中的缺失和外显子 21 中的氨基酸取代,包括有据可查的 L858R 点突变,可提高 EGFR 的内在酪氨酸激酶活性,这种作用确立了用 EGFR-TKI 医治以降低竞争性结合的基本原因三磷酸腺苷 (ATP)。值得注意的是,这些突变已被临床证明在对吉非替尼(gefitinib)有反应的患病者的 NSCLC 标本中很明显。然而,外显子 20 的插入和 T790M 错义突变被认为是赋予 NSCLC EGFR-TKI 耐受药物性的初期遗传(系统自动过滤词)。据认为,残基 790 处苏氨酸到甲硫氨酸的取代会延长 EGFR ATP 结合口袋的空间位阻,从而阻止吉非替尼(gefitinib)的结合,同时有利于 ATP 的对接。结构分析表明,D770_N771insNPG 亚型的 ATP 结合域未发生改变,D770_N771insNPG 亚型是表现出活性激酶活性的外显子 20 插入突变体之一 。有趣的是,厄洛替尼(erlotinib)减少了 EGFRThr1068、AktSer473和 MAPKThr202的磷酸化水平和延长的凋亡细胞去世测量为 Bim 和裂解 BID007
怎样恢复易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)的医治能力-
细胞中的 PARP,其中包含外显子 20 的 A763_Y764insFQEA 变体。这一观察结果与 A763_Y764insFQEA 阳性患病者表现出对厄洛替尼(erlotinib)的药品反应的临床数据一致,尽管导致这些互相矛盾的发现的潜在机制尚不明白。

  在不同的 NSCLC 细胞系中观察到吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))敏感性的恢复,这些细胞系长期暴露于 miRNA 刺激下的吉非替尼(gefitinib)。最近有报道称,miR-34a 逆转了 HCC827 细胞中由肝细胞生长因子 (HGF) 和吉非替尼(gefitinib)共同孵育诱导的吉非替尼(gefitinib)耐受药物性。这一概念得到了数据的充分支持,该数据显示 miR-34a 恢复了以凋亡细胞百分比衡量的细胞凋亡和裂解 PARP,并减少了总和磷酸化 MET 的蛋白质丰度。体内一致的发现揭示 miR-34a 与吉非替尼(gefitinib)干预联合诱导吉非替尼(gefitinib)耐受药物肿瘤消退,这种影响可归因于减少 MET 和磷酸化 EGFRTyr1068 的表达。尽管 MET 基因扩增仅在 11% 的 NSCLC 患病者中报道,但 miR-34a 对 MET 的抑制可能为这些患病者提供有希望的治愈解决方案。微阵列分析已经确定,慢性吉非替尼(gefitinib)暴露延长了 A549 克隆中 25 种 miRNA 的表达,同时抑制了其他 18 种;这种差异表达谱与吉非替尼(gefitinib)的IC50延长 3 倍有关。与 miR-7 在所研究的其他 miRNA 成员中表现出最显着的表达变化(即减少 14 倍)的发现一致,用 miR-7 转染消除了 EGFR 的上升并恢复了暴露于长期递增剂量的吉非替尼(gefitinib)。

  从获得性吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))耐受药物性实验模型中获得的数据也支持了 miRNA 的促凋亡能力。用 miR-138-5p 模拟物转染在 H1975 细胞中诱导了对吉非替尼(gefitinib)的显着致敏反应,这与 6 个月的吉非替尼(gefitinib)暴露使 miR-138-5p 表达减少 10 倍的观察结果一致。与 miR-146a 模拟物孵育提高了通过 PI 荧光染色测量的凋亡细胞核数量和 caspase 3/7 的活性,同时减轻了H1975细胞中 EGFRTyr1173和 AktSer473 的磷酸化,尽管这些影响相对于诱导的那些影响不那么明显通过靶向 EGFR 的小干扰 RNA (siRNA) 。值得注意的是,在 miR-146a 处置后,EGFR 的总蛋白含量同时减少,这意味着 EFGR 是 miR-146a 的调节靶点。此外,与正常肺组织相比,NSCLC 样本中 miR-146a 的表达低约 63%,而 III/IV 期 NSCLC 患病者中 miR-146a 的低表达明显,因此表明 miR-146a 在NSCLC 的进展。最近的证据还表明,miR-146a 在转录物和蛋白质水平上诱导了对胰岛素受体底物 2 (IRS2) 的直接抑制,IRS2 是细胞代谢中必不可少的衔接蛋白。考虑到晚后期肺癌样本中 miR-146a 表达受损的事实,通过延长内源性 miR-146a 水平来灭活代谢/凋亡讯号传导的策略可能会使患病者重新对吉非替尼(gefitinib)医治敏感。证实了临床肺癌标本中 miR-200c 表达减少的观察结果,在 H460 细胞中过表达 miR-200c 后,凋亡细胞的百分比延长。这些结果意味着 miRNA 操纵细胞凋亡途径的能力可能为重建 EGFR-TKI(如吉非替尼(gefitinib))的医治功效提供高转化价值。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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