易瑞沙(iressa)/吉非替尼(gefitinib)可显着抑制鼠H22肝细胞癌的生长-

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  目的:探讨吉非替尼( 易瑞沙 )联合细胞毒剂顺铂(CDDP)对肝细胞癌(HCC)的抑制作用。   方式:使用雌性昆明小鼠和H22肝癌细胞。吉非替尼以 100

  目的:探讨吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))联合细胞毒剂顺铂(CDDP)对肝细胞癌(HCC)的抑制作用。

  方式:使用雌性昆明小鼠和H22肝癌细胞。吉非替尼(gefitinib)以 100 毫克/kg 体重 (BW) 或卵磷脂液体的日剂量通过胃管饲法每日一次给药,连续 5 或 10 天。CDDP 或生理盐水 (NS) 每日一次腹膜内 (ip) 给药,连续 5 天。将小鼠随机分为对照组(卵磷脂,或 NS,ip
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)、CDDP 组(每天剂量,1.2 毫克/kg BW;d1-5,或 d6-10),吉非替尼(gefitinib)(d1-5,或 d6-10,或d1-10),吉非替尼(gefitinib)联合 CDDP 组。实验第12天检查小鼠肿瘤抑制率(IR)、净BW、脾脏指数(SI)、胸腺指数(TI)和外周血细胞数量。

  结果:单独使用吉非替尼(gefitinib)(IR:d1-10 组区别为 41% 和 d1-5 组为 30%)或单独使用 CDDP(IR:d1-5 组为 32-54% 或d6-10 组)。在吉非替尼(gefitinib) (d1-10) 联合 CDDP (d1-5) 组中观察到对 HCC 生长的最高抑制作用 (IR: 56%)。CDDP (d1-5) 和吉非替尼(gefitinib) (d6-10) 组的抑制作用也高于吉非替尼(gefitinib) (d1-5) 然后是 CDDP (d6-10) 组 (IR: 61%vs36%,P< 0.01) 在独立研究中。单独使用吉非替尼(gefitinib)组小鼠的净BW、SI、TI和血细胞数量与对照组无显着差异。

  结论:吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))可显着抑制鼠H22肝细胞癌的生长。如果在动物实验中CDDP医治后使用吉非替尼(gefitinib),能够增强抑制作用。

  吉非替尼(gefitinib),一个苯胺基,是一种口服活性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对多种肿瘤的生长抑制作用。然而,吉非替尼(gefitinib)对 HCC 的抑制作用尚不明白。顺铂是一种常用的铂类似物,已在晚后期恶性肿瘤中显示出显着的单药细胞毒活性。

  本研究中使用植入的 H22 HCC 细胞的结果表明,单独使用吉非替尼(gefitinib) (100 毫克/kg) 对小鼠 HCC 生长具有明显的抑制作用(IR:41 或 30%)。CDDP(1.2 毫克/kg)被证明是该小鼠模型的合适剂量,能够高达显着的抑制作用(IR:32-54%)。吉非替尼(gefitinib)对肿瘤生长的 IR 与 CDDP 没有显着差异,表明吉非替尼(gefitinib)在两个实验中都能够作为单独的 CDDP 对肿瘤生长产生强大的抑制作用。吉非替尼(gefitinib)还能够阻断EGFR,降低血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡,从而产生抗癌活性。在临床前和临床研究中,吉非替尼(gefitinib)已显示出对多种癌细胞系、肿瘤异种移植模型和恶性肿瘤患病者的生长抑制作用。EGFR的上调表达在HCC中经常发现,并且与更具侵袭性的疾病和不良预后相关。EGFR 激活和/或功能的阻断可能被提议作为 HCC 的潜在医治策略。

  我们试图通过化学疗法药品CDDP与吉非替尼(gefitinib)联合来增强抗癌功效,并确定抑制作用的增强是否取决于吉非替尼(gefitinib)与CDDP联合的顺序。在实验中,CDDP和吉非替尼(gefitinib)在不同的时间表以固定的日剂量一起给药,导致肿瘤消退的显着差异(IR:26%vs56%)。CDDP+/-吉非替尼(gefitinib)和吉非替尼(gefitinib)的顺序暴露后能够获得更高的对肿瘤生长的抑制作用,这表明CDDP+/-吉非替尼(gefitinib)继之以吉非替尼(gefitinib)能够提高对HCC生长的抑制作用。该结果可能与吉非替尼(gefitinib)通过维持和增强细胞凋亡、降低DNA损伤的修复和抑制CDDP诱导的Pt-DNA加合物的去除来增强CDDP对癌细胞的细胞毒作用和不可修复的损伤的可能性有关。化学疗法药品CDDP能够快速而有力地杀死肿瘤细胞。吉非替尼(gefitinib)同时或随后阻断 EGFR 讯号传导可显着增强 CDDP 对 H22 肿瘤的抗癌作用。有了这些结果,本研究可为吉非替尼(gefitinib)联合细胞毒药品临床方案的合理设计提供一些信息。在肿瘤细胞系和几种肿瘤异种移植模型中,吉非替尼(gefitinib)与细胞毒剂组合产生了加成或协同活性。

  已经证明,当在第一个实验中连续暴露于吉非替尼(gefitinib) 5 天,然后是吉非替尼(gefitinib)加 CDDP 5 天时,吉非替尼(gefitinib)和 CDDP 的联合作用受到损害(IR:26%)。对该效应的可能解释可能是由于吉非替尼(gefitinib)在 G0/G1 期阻滞或阻滞肿瘤细胞,在 CDDP 之前吉非替尼(gefitinib)显着抑制了肿瘤细胞的生长。CDDP在G0/G1期对肿瘤细胞的作用较弱,因此CDDP的细胞毒性受损和减弱。结果表明,吉非替尼(gefitinib)随后是 CDDP 不是肝细胞癌的合适组合。

  尽管在临床前实验中吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))已显示出与化学疗法药品的协同作用,但两项大型临床实验的结果表明,在非小细胞肺患病者的化学疗法中同时加入吉非替尼(gefitinib)并没有延长临床收益。这些结果表明,应进一步研究吉非替尼(gefitinib)联合细胞毒药品的适当顺序或适当时刻。

  单独使用吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))并没有显着减少植入 H22 肿瘤的小鼠的净 BW、SI 和 TI,表明吉非替尼(gefitinib)可能不会损害宿主免疫系统的功能。吉非替尼(gefitinib)对包括 WBC、RBC、HB 和 PLT 在内的外周血细胞数量没有产生显着影响。本研究的结果表明,单独使用 CDDP 可减少小鼠的净体重和免疫器官(脾脏或胸腺)的重量。吉非替尼(gefitinib)没有减少免疫器官的重量。当TI和SI减少时,免疫器官重量下降,宿主免疫系统功能受损,肿瘤生长加快。血液学毒性和吉非替尼(gefitinib)对免疫器官重量的影响在研究中不明显。

  综上所述,吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(iressa))可显着抑制 H22 肿瘤的生长,而不会损失净 BW、SI 和 TI 以及对 WBC、HB、RBC 和 PLT 的血液学毒性。CDDP与吉非替尼(gefitinib)联用能够进一步提高抑制作用。此外,依次暴露于 CDDP 和吉非替尼(gefitinib)能够增强抗癌活性。对于不同的化学疗法药品和不同类别的恶性肿瘤,CDDP联合吉非替尼(gefitinib)的模式可能会有所不同。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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